一種溴己新藥物中間體n-甲基-n-鄰硝基芐基環己胺的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合成方法。
【背景技術】
[0002] 溴己新可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使粘的糖纖 維分化裂解;還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯性較低的小 分子糖蛋白，從而使液的稠度降低，易于咳出。此外，鹽酸溴己新還可刺激胃粘膜反射性地 引起呼吸道腺體分泌增加，使液稀釋。支氣管炎、哮喘、肺氣腫。在臨床上，鹽酸溴己新用于 急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤適用于因液廣泛阻塞小支氣管引起的 危重急癥等。具有較強的溶解作用。N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺作為溴己新藥物中間體， 其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003]本發明的目的在于提供一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合 成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中加入環己烷 600-650ml，N-甲基環己胺（2)0 · 69mol，緩慢加入鄰硝基胺芐（3)0 · 71-0 · 73mo1，加完后繼 續反應7-8h，加入氯化鈉溶液200ml，蒸去環己烷，將溶液溫度降低至10-13°C，加入亞硫 酸鈉溶液，調節溶液pH值為8-9,用乙酸乙酯提取，脫水劑脫水，分子篩脫色，減壓蒸去乙酸 乙酯，得油狀液體，減壓蒸餾，收集105-110°C的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺（1); 其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為15-20%，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的 質量分數為35-40%，步驟（i)所述的乙酸乙酯的質量分數為85-90%，步驟（i)所述的脫 水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為3.2- 3.3kPa〇
[0004] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0008] 一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中加入環己烷600ml，N-甲基環 己胺（2)0.69mo1，緩慢加入鄰硝基胺芐（3)0.7lmol，加完后繼續反應7h，加入質量分數為 15 %氯化鈉溶液200ml，蒸去環己烷，將溶液溫度降低至10°C，加入質量分數為35 %亞硫酸 鈉溶液，調節溶液pH值為8,用質量分數為85%乙酸乙酯提取，無水碳酸鉀脫水，分子篩脫 色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，3.2kPa減壓蒸餾，收集105--110°C的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺150.59g，收率88%。
[0011] 實例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中加入環己烷630ml，N-甲基環 己胺（2)0.69mo1，緩慢加入鄰硝基胺芐（3)0.72mol，加完后繼續反應7h，加入質量分數為 17 %氯化鈉溶液200ml，蒸去環己烷，將溶液溫度降低至12°C，加入質量分數為37 %亞硫酸 鈉溶液，調節溶液pH值為8，用質量分數為87 %乙酸乙酯提取，五氧化二磷脫水，分子篩脫 色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，3.2kPa減壓蒸餾，收集105--110°C的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺155.72g，收率91 %。
[0013]實例3:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中加入環己烷650ml，N-甲基環 己胺（2)0.69mo1，緩慢加入鄰硝基胺芐（3)0.73mol，加完后繼續反應8h，加入質量分數為 20 %氯化鈉溶液200ml，蒸去環己烷，將溶液溫度降低至13°C，加入質量分數為40 %亞硫酸 鈉溶液，調節溶液pH值為9,用質量分數為90%乙酸乙酯提取，無水碳酸鉀脫水，分子篩脫 色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，3.3kPa減壓蒸餾，收集105--110°C的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺159.14g，收率93%。
【主權項】
1. 一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合成方法，其特征在于，包括 如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中加入環己烷600-650ml，N-甲 基環己胺（2)0.69mol，緩慢加入鄰硝基胺芐（3)0.71 -0.73mol，加完后繼續反應7-8h，加 入氯化鈉溶液200ml，蒸去環己烷，將溶液溫度降低至10-13°C，加入亞硫酸鈉溶液，調節溶 液pH值為8-9,用乙酸乙酯提取，脫水劑脫水，分子篩脫色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液 體，減壓蒸餾，收集105--110°C的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺（1);其中，步驟(i) 所述的氯化鈉溶液的質量分數為15-20%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為 35-40 %。2. 根據權利要求1所述一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的乙酸乙酯的質量分數為85-90%。3. 根據權利要求1所述一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為3.2-3.3kPa。
【專利摘要】一種溴己新藥物中間體N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺的合成方法,包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中加入環己烷600—650ml,N-甲基環己胺0.69mol,緩慢加入鄰硝基胺芐0.71—0.73mol,加完后繼續反應7—8h,加入氯化鈉溶液200ml,蒸去環己烷，將溶液溫度降低至10—13℃，加入亞硫酸鈉溶液，調節溶液pH值為8—9,用乙酸乙酯提取，脫水劑脫水，分子篩脫色，減壓蒸去乙酸乙酯，得油狀液體，減壓蒸餾，收集105—110℃的餾分，得N-甲基-N-鄰硝基芐基環己胺；其中，步驟所述的氯化鈉溶液的質量分數為15—20％，步驟所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為35—40％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C209/60, C07C211/34
【公開號】CN105461568
【申請號】CN201510988773
【發明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日