依魯替尼的純化方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化合物的純化方法，尤其涉及一種依魯替尼的純化方法。
【背景技術】
[0002] 依魯替尼（Ibrutinib)，化學名為：l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡 唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子式為：C25H24N6〇2,分子量為： 440 · 50，CAS號為:936563-96-1，結構式如下：
[0003]
[0004]依魯替尼是美國強生公司與美國制藥循環公司共同研發的布魯頓酪氨酸激酶 (BTK)抑制劑。2013年2月，該藥獲得Π)Α的"突破性療法"資格，并于2013年11月13日獲得上 市批準，作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細胞淋巴 癌患者，商標名為"Imbruvca"。
[0005]現有文獻中沒有專門的依魯替尼純化方法的報道，而常用的純化方法為重結晶， 重結晶溶劑一般為乙酸乙酯、甲苯、甲醇等。現有技術可容易得到95%的依魯替尼，但是要 進一步純化得到99%或更高的依魯替尼時，一般的純化方法往往很難達到預期效果。
[0006]現有技術中常用的獲得高純度的化合物的方法例如有硅膠柱層析方法。硅膠柱層 析的分離原理是根據物質在硅膠上的吸附力不同而得到分離，一般情況下極性較大的物質 易被硅膠吸附，極性較弱的物質不易被硅膠吸附，整個層析過程即是全部物質吸附、解吸、 再吸附、再解吸過程。采用硅膠柱層析方法需要考慮柱效以達到不同物質吸附、解吸、再吸 附、再解吸能力不同，且分離過程需要不斷添加洗脫溶劑并實時檢測產品流出情況，不僅需 要大量的洗脫溶劑，易引入新的雜質；而且每次純化用量很少、操作時間很長、操作繁瑣對 操作人員要求較高，難適用于工業化生產。
[0007]因此急需提出新的技術方案對依魯替尼的純化方法進行優化。
【發明內容】
[0008] 本發明針對現有技術存在的技術問題，目的在于提供一種可有效提高依魯替尼純 度的操作簡便適合于工業化規模生產的依魯替尼的純化方法。
[0009] 本發明的依魯替尼的純化方法包括：
[0010] 步驟1)將依魯替尼粗品溶于中極性有機溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，攪拌、過 濾，所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。
[0011]步驟1)中所述依魯替尼粗品溶解于合適的中極性有機溶劑，再用硅膠可對溶液中 的絕大部分雜質進行有效吸附而目標物質依魯替尼不被硅膠吸附，再采用常規過濾方法和 濃縮方法得到高純度的依魯替尼半成品。在該方法中，未發生硅膠柱層析中的吸附、解吸、 再吸附、再解吸過程，從而使得該方法省去了大量的對環境不友善的有機溶劑、操作時間、 和對操作人員的要求，并達到了 99.5 %的高純度，適用于工業化規模生產。
[0012]所述中極性有機溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯。所述中極性有機溶劑:所述依魯 替尼粗品的重量比為10~20:1;所述中極性有機溶劑優選二氯甲烷;溶解吸附過程可升溫 至30~40°C并攪拌10~30分鐘，使依魯替尼完全溶解。
[0013]為防止依魯替尼析出，溶解吸附后可趁熱過濾，過濾時濾餅可用乙酸乙酯清洗，將 濾餅表面上的依魯替尼洗出，當然也有吸附在硅膠上的極小部分依魯替尼同時被洗脫出； 清洗濾餅優選60~77°C的乙酸乙酯，可有效的洗出依魯替尼而不洗脫雜質，達到較佳的分 離效果。
[0014] 所述柱層析用硅膠的目數為100~300目優選200~300目，較細的200~300目的柱 層析硅膠具有較好的雜質吸附效果;所述柱層析硅膠的用量應適宜，既要足夠的量以保證 雜質去除率，還要避免用量過大而導致的溶劑用量的增加以及依魯替尼收率的降低，所述 柱層析用硅膠:所述依魯替尼粗品的重量比控制在1~2:1。
[0015] 本發明的依魯替尼的純化方法可對純度為95~98%的依魯替尼粗品進行純化，經 步驟1)硅膠吸附純化后得到的依魯替尼半成品純度可達到99.5%，所述依魯替尼半成品還 可經重結晶進一步純化，具體操作為
[0016] 步驟2)將步驟1)得到的依魯替尼半成品用中強極性有機溶劑溶解，溶清后滴加反 溶劑，析出固體、過濾、干燥得到依魯替尼成品。
[0017] 步驟2)中，所述中強極性溶劑為對依魯替尼具有一定溶解性的中極性或強極性的 溶劑，所述中強極性溶劑選自酯類溶劑、醇類溶劑和酮類溶劑中的一種或者幾種。
[0018] 所述酯類溶劑包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸正丙酯;所述醇類溶劑包括甲醇、 乙醇和異丙醇;所述酮類溶劑為丙酮。
[0019] 針對不同種類的溶劑選用不同的反溶劑，與所述酯類溶劑對應的反溶劑為正己烷 和/或正庚烷，與所述醇類溶劑和所述同類溶劑對應的反溶劑為水。
[0020] 步驟2)中，所述中強極性有機溶劑和所述反溶劑的用量應適宜，所述中強極性有 機溶劑:所述依魯替尼半成品的重量比為10~15:1，所述反溶劑:所述中強極性有機溶劑的 重量比為0.5~1:1。
[0021] 步驟2)中依魯替尼半成品用中強極性有機溶劑在加熱至回流溫度下溶解，降溫至 0~30°C優選0~20°C下析出固體。
[0022] 經步驟2)重結晶進一步純化，得到的依魯替尼成品純度可達到99.8%。
[0023]本發明的積極進步效果:無需采用操作難度大不適合工業化生產的硅膠柱層析方 法進行純化，僅在溶劑溶解用硅膠吸附純化以及重結晶方法進行純化，純化過程操作簡便， 能夠有效去除依魯替尼粗品中的雜質，最后依魯替尼成品純度可達到99.80%以上，而且收 率高，適于工業化生產。
[0024]以下將結合具體實施例作進一步說明，以充分地了解本發明的目的、特征和效果。
【具體實施方式】
[0025]實施例1~4硅膠吸附純化魯替尼粗品
[0026]將依魯替尼粗品投入反應瓶中，加入二氯甲烷，攪拌溶解后，加入200~300目的柱 層析用硅膠，升溫至30~40°C，攪拌半小時后，趁熱過濾，濾餅用70~77°C的乙酸乙酯漂洗， 所得濾液濃縮至干，得依魯替尼半成品。
[0027]實施例1~4經柱層析用硅膠吸附純化得到依魯替尼半成品，原料用量純度、反應 釜容積、溶劑、硅膠及其用量以及純化結果如表1所示。
[0028]表1硅膠吸附純化參數表
[0029]
[0031]結論:純度95.2~97%的依魯替尼粗品經過簡便的硅膠吸附純化，依魯替尼的純 度得到大幅提升，依魯替尼半成品純度均達到99.5%。由實施例1~4得到的依魯替尼半成 品（99.5 %~99.6 % )可進一步重結晶純化，如以下實施例5~11。
[0032] 實施例5~11
[0033]將依魯替尼半成品投入反應瓶中，加入中強極性有機溶劑升溫至回流，攪拌至澄 清，滴加入反溶劑，加畢，T°C攪拌半小時后，降溫析晶，降溫至0~20°C后，過濾、烘干即得依 魯替尼成品。具體參數如表2所示。
[0034]表2實施例5~11依魯替尼半成品重結晶法純化參數
[0035]
[0037]實施例5~11以依魯替尼半成品為原料經進一步重結晶純化得到依魯替尼成品。 結果如表2所示，依魯替尼成品純度均提升至99.8%及以上。
【主權項】
1. 一種依魯替尼的純化方法，其特征在于包括： 步驟1)將依魯替尼粗品溶于中極性有機溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，攪拌、過濾， 所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。2. 如權利要求1所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟1)將依魯替尼粗品溶于 中極性有機溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，升溫至30~40°C、攪拌10~30分鐘、趁熱過濾， 濾餅用60~77°C的乙酸乙酯清洗，所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。3. 如權利要求1或2所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟1)中，所述中極性有 機溶劑為二氯甲烷和/或乙酸乙酯;所述中極性有機溶劑:所述依魯替尼粗品的重量比為10 ~20:1;所述柱層析用硅膠的目數為100~300目，所述柱層析用硅膠:所述依魯替尼粗品的 重量比為1~2:1。4. 如權利要求3所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于：步驟1)中，所述依魯替尼粗 品的純度為95%~98% ;所述柱層析用硅膠的目數為200~300目。5. 如權利要求1或2所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:其還包括步驟 2)將步驟1)得到的依魯替尼半成品用中強極性有機溶劑溶解，溶清后滴加反溶劑，析 出固體、過濾、干燥得到依魯替尼成品。6. 如權利要求5所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于：步驟2)中，所述中強極性有 機溶劑選自酯類溶劑、醇類溶劑和酮類溶劑中的一種或者幾種。7. 如權利要求6所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟2)中所述酯類溶劑為乙 酸乙酯、乙酸異丙酯和/或乙酸正丙酯，所述反溶劑為正己烷和/或正庚烷。8. 如權利要求6所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟2)中所述醇類溶劑為甲 醇、乙醇和/或異丙醇，所述酮類溶劑為丙酮，所述反溶劑為水。9. 如權利要求5所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于:步驟2)中依魯替尼半成品用 中強極性有機溶劑在加熱至回流溫度下溶解，降溫至〇~30°C優選0~20°C下析出固體。10. 如權利要求5所述的依魯替尼的純化方法，其特征在于：步驟2)中所述中強極性有 機溶劑:所述依魯替尼半成品的重量比為10~15:1，所述反溶劑:所述中強極性有機溶劑的 重量比為0.5~1:1。
【專利摘要】本發明公開了一種依魯替尼的純化方法，其包括步驟1)將依魯替尼粗品溶于中極性有機溶劑中，加入柱層析用硅膠混合，攪拌、過濾，所得濾液濃縮至干得到依魯替尼半成品。本發明的依魯替尼的純化方法以簡單的硅膠吸附方法進行雜質分離，純化后得到的依魯替尼半成品純度可達到99.5％；再進行步驟2)重結晶分離可得到純度99.8％以上的依魯替尼成品。本發明的依魯替尼的純化方法可有效去除依魯替尼粗品中的雜質、純化操作簡單且收率高，可適用于工業生產。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105440040
【申請號】CN201510984875
【發明人】鐘宏班, 朱建榮, 馬哲勇, 李喜安
【申請人】浙江京新藥業股份有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月23日