一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] 呋喃丙胺適應癥為主要用于日本血吸蟲病，也可用于姜片蟲病，本品為硝基呋喃 類非銻劑口服抗血吸蟲病藥，具有干擾血吸蟲糖代謝的作用，使其體肌及吸盤機能喪失，隨 血流進入肝臟而被包圍消失。對急性血吸蟲病患者有特異的退熱作用，但單用療效較差。口 服吸收迅速，主要在腸道吸收，進入肝臟后大部分迅速被代謝，代謝物和原形藥物由尿排 泄，15分鐘即可于尿中檢測到黃色呋喃丙胺等代謝物，4~6小時排泄量最多，12小時尿中排 泄殆盡。在治療量內對心、肝無明顯損害，不良反應主要有食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸道癥 狀。偶有便血及腓腸肌痙攣等反應，少數患者可出現精神障礙，表現為記憶力減退、情緒失 常、行為異常等，停藥后即恢復正常。2-呋喃丙烯酸作為呋喃丙胺藥物中間體，其合成方法 優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003]本發明的目的在于提供一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入2-呋喃氯甲醇溶液（2) 3.1mol，丙二酸溶液（3)3.6-3.9111〇1，硝基乙烷3001111，控制攪拌速度130-170印111，升高溶 液溫度至70-75°C，回流5-8h，降低溶液溫度至8-13°C，加入310ml溴化鈉溶液，200ml亞 硫酸氫鉀溶液，反應90-120min，靜置3-6h，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，乙二 胺洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶，得晶體2-呋喃丙烯酸（1);其中，步驟(i)所述的2-呋 喃氯甲醇溶液質量分數為70-76 %，步驟(i)所述的丙二酸溶液質量分數為80-87 %，步驟 (i)所述的硝基乙烷質量分數為60-66%，步驟（i)所述的溴化鈉溶液質量分數為30 - 35%，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質量分數為40-45 %，步驟（i)所述的鹽溶液為溴化 銨、碘化鉀中的任意一種，步驟（i)所述的甲苯質量分數為70-75%，步驟（i)所述的乙二胺 質量分數為85-90%，步驟（i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鈉中的任意一種，步 驟(i)所述的丙睛質量分數為91 一 98%。
[0005]整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006]
[0007] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0009] -種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入質量分數為70%2_呋喃氯甲醇 溶液(2)3.lmol，質量分數為80%丙二酸溶液(3)3.6mol，質量分數為60%硝基乙烷300ml， 控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至70°C，回流5h，降低溶液溫度至8°C，加入310ml質量 分數為30 %溴化鈉溶液，200ml質量分數為40 %亞硫酸氫鉀溶液，反應90min，靜置3h，析出 固體，過濾，溴化銨溶液洗滌，質量分數為70 %甲苯洗滌，質量分數為85 %乙二胺洗滌，活性 氧化鋁脫水，在質量分數為91 %丙睛中重結晶，得晶體2-呋喃丙烯酸355.07g，收率83 %。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入質量分數為73%2_呋喃氯甲醇 溶液(2)3.lmol，質量分數為82%丙二酸溶液(3)3.8mol，質量分數為63%硝基乙烷300ml， 控制攪拌速度140rpm，升高溶液溫度至72°C，回流6h，降低溶液溫度至10°C，加入310ml質量 分數為32 %溴化鈉溶液，200ml質量分數為42 %亞硫酸氫鉀溶液，反應1lOmin，靜置5h，析出 固體，過濾，碘化鉀溶液洗滌，質量分數為72%甲苯洗滌，質量分數為87 %乙二胺洗滌，無水 碳酸鈉脫水，在質量分數為97%丙睛中重結晶，得晶體2-呋喃丙烯酸367.91g，收率86%。
[0014] 實例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入質量分數為76%2_呋喃氯甲醇 溶液（2)3.1mol，質量分數為87%丙二酸溶液(3)3.9mol，質量分數為66%硝基乙烷300ml， 控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至75°C，回流8h，降低溶液溫度至13°C，加入310ml質量 分數為35 %溴化鈉溶液，200ml質量分數為45 %亞硫酸氫鉀溶液，反應120min，靜置6h，析出 固體，過濾，溴化銨溶液洗滌，質量分數為75 %甲苯洗滌，質量分數為90 %乙二胺洗滌，活性 氧化鋁脫水，在質量分數為98%丙睛中重結晶，得晶體2-呋喃丙烯酸389.30g，收率91 %。
【主權項】
1. 一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.lmol，丙二酸 溶液(3)3.6-3.9mol，硝基乙烷300ml，控制攪拌速度130-170rpm，升高溶液溫度至70-75 °C，回流5-8h，降低溶液溫度至8-13°C，加入310ml溴化鈉溶液，200ml亞硫酸氫鉀溶液，反 應90-120min，靜置3-6h，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫 水，在丙睛中重結晶，得晶體2-呋喃丙烯酸（1);其中，步驟（i)所述的2-呋喃氯甲醇溶液質 量分數為70-76%，步驟（i)所述的丙二酸溶液質量分數為80-87%，步驟（i)所述的硝基 乙烷質量分數為60-66%，步驟（i)所述的溴化鈉溶液質量分數為30-35%，步驟（i)所述 的亞硫酸氫鉀溶液質量分數為40-45%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、碘化鉀中的任意 一種。2. 根據權利要求1所述一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的甲苯質量分數為70-75%。3. 根據權利要求1所述一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的乙二胺質量分數為85-90 %。4. 根據權利要求1所述一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鈉中的任意一種。5. 根據權利要求1所述一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，其特征在 于，步驟(i)所述的丙睛質量分數為91 一 98%。
【專利摘要】一種呋喃丙胺藥物中間體2-呋喃丙烯酸的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入2-呋喃氯甲醇溶液(2)3.1mol,丙二酸溶液(3)3.6-3.9mol,硝基乙烷300ml,控制攪拌速度130-170rpm,升高溶液溫度至70-75℃，回流5-8h,降低溶液溫度至8-13℃，加入310ml溴化鈉溶液，200ml亞硫酸氫鉀溶液，反應90-120min,靜置3-6h,析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，甲苯洗滌，乙二胺洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶，得晶體2-呋喃丙烯酸。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D307/54
【公開號】CN105439996
【申請號】CN201510981741
【發明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月23日