一種多潘立酮藥物中間體1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 多潘立酮藥物為外周多巴胺受體阻滯劑，直接作用于胃腸壁，可增加食道下部括 約肌張力，防止胃-食道反流，增強胃蠕動，促進兩排空，協調胃與十二指腸運動，抑制惡心、 嘔吐，并能有效地防止膽汁反流，不影響胃液分泌。本品不易透過血腦屏障。動物試驗結果 表明，多潘立酮在腦內的濃度很低，同時顯示出多潘立酮對外周多巴胺受體有極強的作用。 在使用者(尤其成人）中罕見錐體外系反應，但多潘立酮會促進腦垂體催乳素的釋放。其抗 催吐作用主要是由于其對外周多巴胺受體及血腦屏障外的化學感受器觸發區多巴胺受體 的雙重阻滯作用。本品空腹口服后吸收迅速，30-60分鐘可達峰值血藥濃度。胃酸減少會影 響多潘立酮的吸收。多潘立酮的血裝蛋白結合率為91-93%。健康志愿者單劑量口服本品， 血漿半衰期為7-9小時，嚴重腎功能不全的患者半衰期有所延長。本品幾乎全部在肝內代 謝。用診斷性抑制劑進行的體外代謝試驗表明，CYP3A4是細胞色素P-450參與多潘立酮N-去 烴化作用的主要形式，而參與多潘立酮芳香族羥基化作用的有CYP3A4，CYP1A2和CYP2E1。ΙΟ-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮作為多潘立酮藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成 產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003]本發明的目的在于提供一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)_苯并咪唑-2-酮 的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮(2)0.19mol，乙二醇120-140ml， 亞硫酸鈉0.26-0.28mol，升高溶液溫度至35-40°C，控制攪拌速度110-130rpm，滴加1-胺 基-3-溴-丙烷0.23-0.25mol，滴加時間控制在2-3h，反應4一5h，將反應物倒入氯化鈉溶 液中，用環己醇提取5-7次，環己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基ΙΟ-氯丙基) 苯并咪唑-2-酮 (3);
[0005](ii)在上述油狀物（3)中加入磷酸溶液120ml，丙睛60ml，控制攪拌速度110-130rpm，升高溶液溫度至70-75°C，反應3-4h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固體，過濾，固體 用鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮。
[0006] 其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為20-25%，步驟（i)所述的環己醇 的質量分數為60-65 %，步驟（ii)所述的磷酸溶液的質量分數為35-40 %，步驟（ii)所述 的丙睛的質量分數為75-80%，步驟(ii)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸鈉中的任意一種，步 驟(ii)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種。
[0007]整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008]
[0009]本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0010]下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0011] -種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法
[0012] 實例 1:
[0013] 在反應容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮0.19mol，乙二醇1201，亞硫酸鈉 0 · 26mol，升高溶液溫度至35°C，控制攪拌速度1lOrpm，滴加1-胺基-3-溴-丙烷0 · 23mol，滴 加時間控制在2h，反應4h，將反應物倒入質量分數為20%氯化鈉溶液中，用質量分數為60% 環己醇提取5次，環己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯 并咪唑-2-酮(3);
[0014] (ii)在上述油狀物(3)中加入質量分數為35%磷酸溶液120ml，質量分數為75%丙 睛60ml，控制攪拌速度1lOrpm，升高溶液溫度至70°C，反應3h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固 體，過濾，固體用氯化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，得1-(3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮 34.48 8，收率86%。
[0015]實例2:
[0016]在反應容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮（2)0.19mol，乙二醇130ml，亞硫酸鈉 0.27mol，升高溶液溫度至37°C，控制攪拌速度120rpm，滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.24mol，滴 加時間控制在2h，反應4h，將反應物倒入質量分數為23 %氯化鈉溶液中，用質量分數為62% 環己醇提取6次，環己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯 并咪唑-2-酮(3);
[0017] (ii)在上述油狀物⑶中加入質量分數為37%磷酸溶液120ml，質量分數為78%丙 睛60ml，控制攪拌速度120rpm，升高溶液溫度至73°C，反應3h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固 體，過濾，固體用硝酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，得1-(3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮 35.68 8，收率89%。
[0018] 實例3:
[0019] 在反應容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮（2)0.19mol，乙二醇140ml，亞硫酸鈉 0.28mol，升高溶液溫度至40°C，控制攪拌速度130rpm，滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.25mol，滴 加時間控制在3h，反應5h，將反應物倒入質量分數為25%氯化鈉溶液中，用質量分數為65% 環己醇提取7次，環己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯 并咪唑-2-酮(3);
[0020] (ii)在上述油狀物(3)中加入質量分數為40%磷酸溶液120ml，質量分數為80%丙 睛60ml，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至75°C，反應4h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固 體，過濾，固體用氯化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，得1-(3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮 36.88 8，收率92%。
【主權項】
1. 一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： (i)在反應容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮（2)0.19mol，乙二醇120-140ml，亞硫 酸鈉0.26-0.28mol，升高溶液溫度至35-40°C，控制攪拌速度110-130rpm，滴加1-胺基-3_溴-丙烷0.23-0.25mol，滴加時間控制在2-3h，反應4一5h，將反應物倒入氯化鈉溶液 中，用環己醇提取5-7次，環己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3); (ii)在上述油狀物(3)中加入磷酸溶液120ml，丙睛60ml，控制攪拌速度110-130rpm， 升高溶液溫度至70-75°C，反應3-4h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固體，過濾，固體用鹽溶液 洗滌，脫水劑脫水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮;其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質 量分數為20-25%，步驟(i)所述的環己醇的質量分數為60-65%，步驟（ii)所述的磷酸溶 液的質量分數為35-40%。2. 根據權利要求1所述一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成 方法，其特征在于，步驟(ii)所述的丙睛的質量分數為75-80%。3.根據權利要求1所述一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成 方法，其特征在于，步驟(ii)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸鈉中的任意一種。4.根據權利要求1所述一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成 方法，其特征在于，步驟(ii)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種。
【專利摘要】一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法,包括如下步驟：在反應容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮0.19mol,乙二醇120—140ml,亞硫酸鈉0.26—0.28mol,升高溶液溫度至35—40℃，控制攪拌速度110—130rpm,滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.23—0.25mol,滴加時間控制在2—3h,反應4—5h,將反應物倒入氯化鈉溶液中，用環己醇提取5—7次，環己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3)；在上述油狀物(3)中加入磷酸溶液120ml,丙睛60ml,控制攪拌速度110—130rpm,升高溶液溫度至70—75℃，反應3—4h,蒸去部分丙睛，冷卻，析出固體，過濾，固體用鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D235/26
【公開號】CN105439960
【申請號】CN201510995506
【發明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月24日