一種具有抗乳腺導管癌活性的化合物及其制備方法、用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及與乳腺導管癌相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對乳腺導管癌 有治療作用的一種化合物，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 腫瘤一旦形成，不因病因消除而停止生長，他的生長不受正常機體生理調節，而是 破壞正常組織與器官，這一點在惡性腫瘤尤其明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長速度 快，呈浸潤性生長，易發生出血、壞死、潰瘍等，并常有遠處轉移，造成人體消瘦、無力、貧血、 食欲不振、發熱以及嚴重的臟器功能受損等，最終造成患者死亡。
[0003] 原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接 松散，容易脫落，癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞可以隨血液或淋巴液播散全身，形成轉移， 危及生命，目前乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤。全球乳腺癌發病率自20世紀 70年代末開始一直呈上升趨勢，美國8名婦女一生中就會有1人患乳腺癌，中國不是乳腺癌 的高發國家，但不宜樂觀，近年我國乳腺癌發病率的增長速度卻高出高發國家1~2個百分 點，乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究發現乳腺癌的發病存在一定的規律性，具有乳腺癌高 危因素的女性容易患乳腺癌，所謂高危因素是指與乳腺癌發病有關的各種危險因素，而大 多數乳腺癌患者都具有的危險因素就稱為乳腺癌的高危因素。近年發現乳腺腺體致密也成 為乳腺癌的危險因素，乳腺癌的危險因素還有月經初潮早(〈12歲），絕經遲(>55歲），未婚， 未育，晚育，未哺乳，患乳腺良性疾病未及時診治，經醫院活檢(活組織檢查)證實患有乳腺 非典型增生，胸部接受過高劑量放射線的照射，長期服用外源性雌激素，絕經后肥胖，長期 過量飲酒的女性并不一定患乳腺癌，只能說其患乳腺癌的風險比正常人高。
[0004] 本發明公開了一種化合物，具有抗乳腺導管癌活性。
【發明內容】
[0005] 本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好抗乳腺導管 癌活性的式I化合物。
[0006] 本發明的另一個目的是提供制備式I的化合物的方法。
[0007] 本發明的再一個目的是提供含有式I的化合物作為有效成分與一種或多種藥學上 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物共同用于治療乳腺導管癌。
[0008] 本發明具有式I結構的化合物具有下述結構式：
[0010]本發明所述式I化合物通過以下步驟合成：
[0012] 化合物A與化合物B反應得到化合物C，化合物C與化合物D反應得到化合物E，化合 物E用二氯亞砜處理后與苯甲胺反應得到化合物I。
[0013] 本發明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發現，式I結構的化合物對人乳腺導管癌細胞 株說0：-893、!10：-1187、]\?^-]\?-4353、81'-474的生長也具有顯著的抑制作用，其抑制這4株 細胞生長的IC5Q值分別為1·37±0·11μπι、2·27±0·58μπι、2·47±0·34μπι、1·21±0·12μπι。因 此，式I結構的化合物能用于制備抗乳腺導管癌藥物，具有良好的開發應用前景。
[0014] 以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發明制備得到的式I化合物的1HNMR圖。
[0016] 圖2為本發明制備得到的式I化合物的結構式。
[0017] 圖3為本發明制備得到的式I化合物的制備路線。
【具體實施方式】
[0018] 實施例1:
[0019] 將5.64g(15mmol)化合物Α用50mL甲苯溶解在100mL圓底燒瓶中，再加入3mmolDMF、 20mmol化合物B，然后在70°C下邊反應邊攪拌，反應5小時。再加入100mL甲苯，用蒸餾水 100mLX3次洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機相，最后采用硅膠柱色譜分離方式進行提 純，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯= 2:1，得油狀化合物C，ESI-MS，m/e= 615.91([M+NH4] + )。
[0020] 將13mmol化合物C和15mmol化合物D溶于30mLDMF中，攪拌，加入3.59g(26mmol)K2C〇3,100°C下繼續攪拌直到原料消耗完畢（10小時）。反應混合物傾入100mL冰水中，攪拌， 用濃鹽酸調節pH= 2,用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉 干燥，在旋轉蒸發儀蒸去溶劑得到殘余物，而后柱層析純化，得到E的純品，ESI-MS，m/z= 710·13([Μ+Η]+)。
[0021 ] 取lOmmol化合物Ε溶于20mL甲苯中，加入lOmmol二氯亞砜，室溫下攪拌反應30分 鐘，后加入3mmolTEA、lOmmol苯甲胺并在室溫下攪拌反應5小時。反應混合物傾入100mL冰 水中，攪拌，用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，在旋 轉蒸發儀蒸去溶劑得到殘余物，而后柱層析純化，得到I的純品，ESI-MS，m/z= 799.19([ΜΗ]-)。
[0022] 其物理性質：
[0023] ^-NMRiaHCDMSO):3.49(s,2H),3.49(s,2H),4.22(d,2H),4.99(s,lH),4.99(s, lH),6.50(d,lH),6.68(t,lH),6.81(s,lH),6.92(d,lH),6.98(s,lH),7.06(t,lH),7.06(d, lH),7.07(t,lH),7.14(t,lH),7.14(t,lH),7.41(t,lH),7.53(d,lH),8.0(t,lH),8.07(s, lH),8.26(d,lH)ai.0(s,2H),11.0(s,2H)〇
[0024] 元素分析:理論值:C: 52.57 ,H: 3.40 ,N: 15.76,0:14.01 ,F: 14.26。
[0025] 實測值:C: 52.55，H: 3.38，N: 15.77,0:14.02，F: 14.28。
[0026] 實施例2:
[0027] 本發明所述式I化合物的最大耐受性實驗：
[0028]取體重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的濃度為 100mg/ml的混懸液，連續觀察30天內動物的死亡情況，結果，30天內，所有動物進食活動正 常，沒有死亡，未檢測到LD5〇，認為其無毒。
[0029] 實施例3:
[0030]本發明所述式I所述化合物的抗腫瘤細胞活性的測試 [0031]通過MTT法評價化合I對人乳腺導管癌細胞株的生長抑制作用。
[0032] 1、主要試劑及方法：
[0033] 處于生長對數期的細胞:人乳腺導管癌細胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474(購買自中國科學院細胞庫以1.5X104濃度種于96孔板中。）細胞培養24h貼壁后吸 去原來的培養基。試驗分為空白對照組、藥物處理組。空白組更換含10%胎牛血清的1640培 養基;藥物處理組更換含濃度為1〇〇Μ?、50μπι、ΙΟμπι、1μπι、0.1μπι、0 .ΟΙμπκΟ.ΟΟΙμπι的化合物I 的培養基。培養48h后，加入濃度5mg/mL的ΜΤΤ，繼續放于C02培養箱培養4h，然后沿著培養液 上部吸去1 〇〇yL上清液，加入100yLDMS0，暗處放置1Omin，利用酶標儀(Sunrise公司產品） 測定吸光值(波長570nm)，并根據吸光值計算細胞存貨情況，每個處理設6個重復孔。細胞存 活率（％ ) =ΔOD^^gs/ΔOEto^X1〇〇。
[0034]2、結果：化合物I對人乳腺導管癌細胞株UACC-SgSdCC-llSTJDA-MB-ASSSjT-dTd的生長具有顯著的抑制作用 。該化合物抑制人乳腺導管癌細胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474生長的IC5。值分別為1·37±0· 11μπι、2·27±0·58μπι、2·47±0·34μπι、 1.21 ±0.12μπι。
[0035] 由上述實施例表明，本發明的化合物I對人乳腺導管癌細胞株1^(：(：-893、!1(：(：-1187、1?^-1?-4355、81'-474的生長具有很好的抑制作用。由此證明，本發明的式1化合物具 有抗乳腺導管癌活性，能用制備抗乳腺導管癌藥物。
【主權項】
1. 一種式I結構的化合物：2. 合成權利要求1所定義的式I結構的化合物的方法，包括以下步驟：3. 如權利要求1所定義的式I結構的化合物在制備治療抗乳腺導管癌藥物方面的用途。4. 根據權利要求3所述的應用，其特征在于:所述式I化合物可以和藥學上可以接受的 載體或賦形劑混合制備臨床上可接受的藥物制劑。5. 根據權利要求4所述的應用，其特征在于:所述的藥物制劑為口服給藥制劑;肌肉或 靜脈給藥制劑。6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于:所述的口服給藥制劑為片劑、膠囊劑、顆粒 劑、緩釋制劑、滴丸。。
【專利摘要】本發明公開了一種具有抗乳腺導管癌活性的化合物，并公開了其制備方法和用途。本發明通過體外MTT抗腫瘤活性評價發現，如式I化合物對人乳腺導管癌細胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生長也具有顯著的抑制作用。因此，本發明的化合物能用于制備抗乳腺導管癌藥物，其開發應用前景良好。
【IPC分類】C07D257/10, A61P35/00
【公開號】CN105418527
【申請號】CN201511004107
【發明人】不公告發明人
【申請人】青島友誠高新技術有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月28日