3,3-偕二氟環丁基甲酸工業化制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種3, 3-偕二氟環丁基甲酸的制備方法，特別涉及一種實用有效的 3, 3-偕二氟環丁基甲酸的工業化制備方法。
【背景技術】
[0002] 3, 3-偕二氟環丁基甲酸是制備一些藥物的關鍵中間體，一般以3-氧代環丁羧酸 為起始原料來制備，也有少數文獻報道以3-氧代環丁腈為起始原料的反應路線。但是，以 上兩種原料價格昂貴，兩個合成方法適合在實驗室中制備小量3, 3-偕二氟環丁基甲酸。到 目前為止，實用有效的工業制備3, 3-偕二氟環丁基甲酸的方法未見報道。
[0003] 文獻中曾報道了兩種常用的制備方法，方法一，以3-氧代環丁羧酸為原料，用芐 溴保護羧酸，然后和氟代試劑DAST反應得到二氟代物；最后氫化脫保護，得到目標產物 3, 3-偕二氟環丁基甲酸；方法二，以3-亞甲基環丁基甲腈為原料，先氧化為酮，再與氟代 試劑DAST反應，得到二氟代物；最后水解得到目標產物羧酸。
分析以上兩種制備方法，我們發現工業化生產目標產物的主要問題是原料和氟代試劑 成本昂貴，以及氟代步驟的收率不理想。因此，我們考慮尋找便宜的起始原料，使用氟代原 料替換昂貴的氟代試劑，以及將收率較好的步驟放到合成路線的后半段。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種3, 3-偕二氟環丁基甲酸的工業化制備方法，主要解決 現有制備方法存在的原料和氟代試劑昂貴導致不能規模化生產的技術問題。
[0006] 本發明的技術方案:一種3, 3-偕二氟環丁基甲酸工業化制備方法，包括以下步 驟，以常規、易得的丙烯酸甲酯和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯為原料，通過加成，水解，氫化三 步反應得到3, 3-偕二氟環丁基甲酸。
[0007] 本發明的具體合成工藝如下：
在上述工藝過程中，以丙烯酸甲酯和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯作為起始原料，無溶劑 反應，在150°C反應，經和水共沸精餾純化得到2, 2-二氯-3, 3-二氟環丁甲酸甲酯。水解反 應以氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液為堿，15_20°C反應1-3小時，得到2-氯-3, 3-二氟-1-烯 環丁羧酸。氫化反應以甲醇為溶劑，鈀碳為催化劑，加入與2-氯-3, 3-二氟-1-烯環丁羧 酸等當量的三乙胺，45-50°C反應18-20小時反應得到目標產物3, 3-偕二氟環丁基甲酸。
[0008] 本發明的有益效果:本發明反應工藝選擇合理，其采用了經濟易得、能規模化生產 的丙烯酸甲酯和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯為原料，通過加成，水解，氫化得到3, 3-偕二氟 環丁基甲酸。其總體收率達到44-53%。本發明解決了現有3, 3-偕二氟環丁基甲酸制備工 藝局限于實驗室制備，沒有規模化生產的問題，提供了一種實用有效、成本較低的3, 3-偕 二氟環丁基甲酸的工業化制備方法。
【具體實施方式】
[0009] 下列實施例有助于了解本發明，但不局限于本
【發明內容】
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[0010]2, 2-二氯-3, 3-二氟環丁甲酸甲醅的合成 將1，1-二氯-2,2-二氟乙烯（6188,4.64!11〇1)冷卻至-10-0°(：，和丙烯酸甲酯（20(^， 2. 32mol)混合均勻，加入高壓釜。加熱反應至150°C，反應15-20小時，得到含產品的反應 液。
[0011] 取上述反應液50g，用氫氧化鈉調整pH值5-7,然后減壓濃縮至50-100mL，加入 100mL水，常壓濃縮，收集餾出液，用二氯甲烷萃取（100mL*3)，濃縮有機相得到16g精 品（收率 65~70%)。核磁表征1HNMR(CDC13) 9. 78 (1H,s)，3. 23 (1H,m)，3. 10 (1H,m)， 2.80(1H,m)。
[0012] 2-氯-3, 3-二氟-1-M環丁羧酸 配制質量百分濃度為20%的氫氧化鈉水溶液（250mL)。控制加料溫度5-15°C，將 2,2-二氯-3,3-二氟環丁甲酸甲酯（968,0.44111〇1)分批加入上述氫氧化鈉水溶液中。加 料完成后，繼續在15_20°C反應1-3小時。跟蹤反應結束，加水（100mL)，然后用濃鹽酸調節 pH值至1-2,再用甲基叔丁基醚（150mL*3)萃取。將有機相濃縮干，得到57g純品（收率 75~80%)。核磁表征1HNMR(CDC13) : 9. 78(1H,s)，3· 23 (2H,t,J=3. 6Hz)。
[0013]3, 3-偕二氟環丁基甲酸 將 2-氯-3, 3-二氟-1-烯環丁羧酸（56. 9g，0. 34mol)，三乙胺（68g，0. 68mol)，10%濕鈀 碳（5. 7g)加到甲醇（570mL)中。控制氫氣壓力45-50psi，溫度45-50°C，反應18-20小時。 跟蹤反應結束，降溫至20-25Γ，過濾除去催化劑。將過濾得到的有機相加到質量百分濃度 為5%碳酸氫鈉水溶液（270mL)中，減壓濃縮至350-400mL，然后用濃鹽酸調節pH值至1-2， 繼續用二氯甲烷（200mL*3)萃取。將得到有機相濃縮干，得到42g產品（收率90~95%)。 核磁表征1HNMR(CDC13): 11.07(1?s), 3.01(1?m)，2.90(4H,m)。
【主權項】
1. 一種3, 3-偕二氟環丁基甲酸工業化制備方法，其特征是以常規、易得的丙烯酸甲酯 和1，1-二氯-2, 2-二氟乙烯為原料，通過加成、水解、氫化三步反應得到3, 3-偕二氟環丁 基甲酸；所述反應式為2. 根據權利要求1所述的3, 3-偕二氟環丁基甲酸工業化制備方法，其特征是，第一步 加成反應：無溶劑反應、產品和水共沸精餾純化得到2, 2-二氯-3, 3-二氟環丁甲酸甲酯； 第二步水解反應：氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液作堿；第三步氫化反應：以甲醇為溶劑，鈀碳 為催化劑，加入三乙胺，經常規后處理得到3, 3-二氟環丁基甲酸。3. 根據權利要求2所述的3, 3-偕二氟環丁基甲酸工業化制備方法，其特征是，第一步 加成反應：150°C反應15-20小時。4. 根據權利要求2所述的3, 3-偕二氟環丁基甲酸工業化制備方法，其特征是，第二步 水解反應中，2, 2-二氯-3, 3-二氟環丁甲酸甲酯在5-15Γ加到質量百分濃度為20%氫氧化 鈉水溶液中，15_20°C反應1-3小時。5. 根據權利要求2所述的3, 3-偕二氟環丁基甲酸工業化制備方法，其特征是，第三步 氫化反應中，加等當量三乙胺作堿，45-50°C反應18~20小時。
【專利摘要】本發明涉及一種3,3-偕二氟環丁基甲酸的工業化制備方法。主要解決現有制備方法存在的原料3-氧代環丁羧酸或3-亞甲基環丁基甲腈，和氟代試劑DAST價格昂貴，不能規模化生產的技術問題。本發明以常規、易得的丙烯酸甲酯和1,1-二氯-2,2-二氟乙烯為原料，通過加成、水解、氫化得到3,3-偕二氟環丁基甲酸。其化學反應式如下：，本發明提供了一種簡易實用、制備成本較低的3,3-偕二氟環丁基甲酸的工業化制備方法。
【IPC分類】C07C61/15, C07C51/36
【公開號】CN105418406
【申請號】CN201510921506
【發明人】吳明遙, 楊潔, 郭威, 徐建平, 施峰, 郭盛駿
【申請人】上海合全藥物研發有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月14日