一種3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種留族化合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺是治療良性前列腺增生及脫發的藥物，臨床醫學證明其療效 確切、副作用小。3-酮-4-雄烯_17β羧酸是合成非那雄胺和度他雄胺的重要中間體。 傳統的3-酮-4-雄烯-17 β羧酸合成方法是以黃姜提取物皂素為原料，經多步反應得到 (Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007(16)233 - 235 ；Fine Chemicals Vol. 20. No. 50May 2003 307-309)，其反應通式如下：
[0004] 式（I)反應的主要原料-皂素是從黃姜中提取。隨著中國勞動力成本和環保成本 的增加，用黃姜提取黃姜皂素的成本從二十年以前20萬元/噸以下已漲至當前的80萬元 /噸。加之，從皂素往后合成各種留體化合物，一般步驟較長，基本上分子量是大大減小的， 因此，收率較低，成本較高。
[0005] 因此，開發一種適合工業化生產的，以4AD或與4AD結構相似的化合物（4AD的衍 生物）為原料合成3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的方法就顯得尤其重要。
【發明內容】
[0006] 針對本領域的不足之處，本發明的目的是提供一種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合 成新方法。
[0007] 實現本發明目的的技術方案為：
[0008] 1、一種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成方法，包括步驟：
[0009] 1)3 β-乙醚_3,5_雄留二烯-17-酮（化合物02)在溶有強堿的溶劑中，緩慢加 入2-氯乙酸乙酯，發生加成、環合反應得3 β -乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環氧-20-羧 酸乙酯（化合物03);
[0010] 2)在氮氣或惰性氣體保護下，在含有氯化鋰的溶劑中，，3β-乙醚-3,5-雄甾二 烯-17, 20-環氧-20-羧酸乙酯（化合物03)經高溫脫羧、水解反應得3-酮-4-雄烯-20-醛 (化合物04);
[0011] 3) 3-酮-4-雄烯-20-醛（化合物04)在氧化劑存在條件下發生氧化反應得到 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸。
[0012] 本發明合成方法的反應路線為：
[0014] 起始的化合物02可按文獻Steroids, 77(3)，250-254 ;2012公開的方法制備。
[0015] 其中，步驟1)中所述強堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉 或氨基鈉中的一種，所 述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一種或多種；強堿以質量體積比40~ 50g/L溶于有機溶劑中。
[0016] 優選地，所述步驟1)中按摩爾比，3β-乙醚_3,5_雄甾二烯-17-酮：強堿：2_氯 乙酸乙酯=1. 0 : α 2 ~L 4) : (2. 4 ~2. 8)。
[0017] 3β -乙醚-3,5-雄甾二烯-17-酮（化合物02)可按照文獻 Steroids, 77(3)，250-254 ;2012 公開的方法制備。
[0018] 進一步地，所述步驟1)中，加入2-氯乙酸乙酯后在室溫下攪拌反應20~30小 時，然后升溫至60~80°C反應5-8小時，反應結束后將反應混合物倒入水中（常溫的水即 可），過濾得到的濾餅用于下一步反應。
[0019] 其中，所述步驟2)中的溶劑選自二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種，所述溶劑 中加有水，3 β-乙醚_3,5_雄甾二烯-17, 20-環氧-20-羧酸乙酯與水的質量比為100 :8~ 15,3 β -乙醚_3,5_雄留二烯-17, 20-環氧-20-羧酸乙酯與溶劑的質量體積比為90~ 120g ： 1000 mL0
[0020] 其中，所述步驟2)中，按摩爾比，3 β-乙醚-3,5-雄甾二烯-17, 20-環氧-20-羧 酸乙酯：氯化鋰=1 : (0. 5~1. 5)。
[0021] 其中，所述步驟3)中氧化劑選自亞氯酸鈉、次氯酸鈉或高氯酸中的一種，優選為 亞氯酸鈉；按摩爾比，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化劑=I. 0 :(1. 5~2. 5)。
[0022] 本申請的發明人對氧化劑進行了比較和探索，其中次氯酸鈉氧化性太強，副產物 稍多分解時產生游離氯對A環的雙鍵有影響；高氯酸氧化性稍差，需要高溫，同時高氯酸的 酸性太強，對留體的A環有一定的破壞性，所以，反應質量更差些；亞氯酸氧化性比較適中、 溫和、副反應較少，因此氧化劑優選為亞氯酸鈉。
[0023] 其中，步驟3)反應在溶劑中進行，所述溶劑為四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或 幾種；每1000 mL溶劑中加有400~600mL水和40~60g磷酸二氫鈉。
[0024] 由于溶劑化作用，不同的溶劑對反應影響不一樣，則反應效率和質量不一樣，本發 明方法中優選溶劑為乙腈。
[0025] 其中，所述步驟3)中3-酮-4-雄烯-20-醛與溶劑的質量體積比為80~120g : 1000 mL0
[0026] 本發明的有益效果在于：
[0027] 本發明提出的方法，改變合成路線和起始的合成原料，采用廉價的4AD的衍生物 原料3 β -乙醚-3, 5-雄留二烯-17-酮，減少了合成反應步驟，反應條件溫和；本發明提出 的合成方法更簡單、經濟、環保，便于工業化實施。
【具體實施方式】
[0028] 下面結合實施例，對本發明的【具體實施方式】作進一步詳細描述。
[0029] 實施例中，化合物02制備方法采用文獻（4]11:;[1]1〇6;[01611061:.&1· Steroids, 77(3)，250-254 ;2012)的方法。
[0030] 如無特別說明，實施例中采用的手段為本領域常規的技術手段。
[0031] 實施例1
[0032] (1)化合物03的合成
[0033] 在三口反應瓶中加化合物02 (100g)，四氫呋喃1000毫升，叔丁醇鉀42. 8克，室 溫攪拌，慢慢滴加氯乙酸乙酯80. 7ml，加畢室溫攪拌24小時，然后70°C反應6小時，展開 劑為苯/丙酮=5/1，點板測試得知反應完成，反應液傾入3000毫升水中，過濾得化合物 (03) 121. 34g，摩爾收率 95. 25%。
[0034] (2)化合物04的合成
[0035] 在氮氣保護下，將化合物03 (100g)、氯化鋰（10. 7g)和水（IOmL)溶于二甲亞砜 (1000 mL)中，在130~140°C溫度下反應，點板測試得知反應完畢，降至室溫，緩慢傾入IOL 的冷稀鹽酸中，攪拌3小時，過濾得3-酮-4-雄烯-20醛（化合物04)70. 12g，摩爾收率 93. 49 % 〇
[0036] (3) 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成
[0037] 在反應容器中，加入乙腈1000ml、水500ml、磷酸二氫鈉50g，攪拌溶解，加化合物 04 (100g)，室溫下，分次加入亞氯酸鈉76g，室溫反應1~2小時至點板反應完全，緩慢倒入 3000ml冰水中，稀鹽酸酸化，過濾、洗滌、干燥得3-酮-4-雄烯-17 β羧酸98. 85g，摩爾收 率 93. 84%。
[0038] 實施例2
[0039] 本實施例與實施例1的區別僅在于，步驟（1)中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量 不同，在本實施例中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量為46. 4g和87. 4ml，最終得到化合物 03121. 65g，摩爾收率為 95. 50%。
[0040] 實施例3
[0041] 本實施例與實施例1的區別僅在于，步驟（1)中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量 不同，在本實施例中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量為49. 9g和94. 2ml，最終得到化合物 03120. 21g，摩爾收率為 94. 36%。
[0042] 實施例4
[0043] 本實施例與實施例1的區別僅在于，將步驟（2)中氯化鋰調整為5. 4g，最終得一種 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸69. 60g，摩爾收率為92. 80 %。
[0044] 實施例5
[0045] 本實施例與實施例1的區別僅在于，將步驟⑵中氯化鋰調整為16. lg，最終得一 種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸70. 67g，摩爾收率為94. 23 %。
[0046] 實施例6
[0047] 本實施例與實施例1的區別僅在于，將步驟（3)中亞氯酸鈉調整為38g，最終得一 種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸97. 93g，摩爾收率為92. 97 %。
[0048] 實施例7
[0049] 本實施例與實施例1的區別僅在于，將步驟（3)中亞氯酸鈉調整為114g，最終得一 種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸98. 06g，摩爾收率為93. 09 %。
[0050] 雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在 本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因 此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。
【主權項】
1. 一種3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，其特征在于，包括步驟： 1) 3β-乙醚-3, 5-雄甾二烯-17-酮在溶有強堿的溶劑中，緩慢加入2-氯乙酸乙酯，發 生加成、環合反應得3β-乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環氧-20-羧酸乙酯； 2) 在氮氣或惰性氣體保護下，在含有氯化鋰的溶劑中，3β-乙醚-3,5-雄甾二 烯-17, 20-環氧-20-羧酸乙酯經高溫脫羧、水解反應得3-酮-4-雄烯-20-醛； 3) 3-酮-4-雄烯-20-醛在氧化劑存在條件下發生氧化反應得到3-酮-4-雄烯-17β 羧酸。2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1)中所述強堿為叔丁醇鉀、叔丁 醇鈉、氫化鈉或氨基鈉中的一種，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一 種或多種；強堿以質量體積比40~50g/L溶于有機溶劑中。3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中按摩爾比，3β-乙 醚-3, 5-雄甾二烯-17-酮：強堿：2_氯乙酸乙酯=1.0 :(1. 2~1.4) :(2. 4~2. 8)。4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中，加入2-氯乙酸乙酯 后在室溫下攪拌反應20~30小時，然后升溫至60~80°C反應5-8小時，反應結束后將反 應混合物倒入水中，過濾得到的濾餅用于下一步反應。5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中的溶劑選自二甲基 亞砜或二甲基甲酰胺中的一種，所述溶劑中加有水，3β-乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環 氧-2〇-羧酸乙酯與水的質量比為1〇〇:8~15,3 0-乙醚-3,5-雄甾二烯-17,2〇-環 氧-20-羧酸乙酯與溶劑的質量體積比為90~120g:1000mL。6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中，按摩爾比，3β-乙 醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環氧-20-羧酸乙酯：氯化鋰=1 : (0. 5~1. 5)。7. 根據權利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中氧化劑選自 亞氯酸鈉、次氯酸鈉或高氯酸中的一種；按摩爾比，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化劑=1. 0 : (1. 5 ~2. 5) 〇8. 根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述氧化劑為亞氯酸鈉。9. 根據權利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，步驟3)反應在溶劑中進行， 所述溶劑為四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或幾種；每l〇〇〇mL溶劑中加有400~600mL水 和40~60g磷酸二氫鈉。10. 根據權利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中3-酮-4-雄 烯-20-醛與溶劑的質量體積比為80~120g:1000mL。
【專利摘要】本發明屬于有機化學領域，提供一種3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，包括步驟：1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮中，緩慢加入2-氯乙酸乙酯，發生加成、環合反應得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-環氧-20-羧酸乙酯；2)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-環氧-20-羧酸乙酯經高溫脫羧、水解反應得3-酮-4-雄烯-20-醛；3)3-酮-4-雄烯-20-醛經氧化反應得到3-酮-4-雄烯-17β羧酸。本發明提出的方法，改變合成路線和起始的合成原料，采用廉價的4AD的衍生物原料3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮，減少了合成反應步驟，反應條件溫和；本發明提出的合成方法更簡單、經濟、環保，便于工業化實施。
【IPC分類】C07J3/00
【公開號】CN105399790
【申請號】CN201510717053
【發明人】左前進, 甘紅星, 謝來賓
【申請人】湖南科瑞生物制藥股份有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年10月28日