提高氨芐西林鈉純度的精制方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種提高氨芐西林鈉純度的精制方法。
【背景技術】
[0002]氨節西林鈉，化學名稱(2S, 5R, 6R)-3，3-二甲基_6_[ (R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]_7_氧代_4_硫雜-1-氣雜雙環[3.2.0]庚燒~2~甲酸納鹽。
[0003]氨芐西林鈉是一種廣譜半合成青霉素類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成來達到殺菌效果，為白色或類白色粉末或結晶，無臭或微臭，味微苦，有引濕性。對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和不產青霉素酶葡萄球菌具較強抗菌作用。
[0004]氨芐西林鈉的合成方法主要有溶媒結晶法和凍干法兩種，均在市場上有銷售，由于本品療效確切，應用較為廣泛，是深受醫患者歡迎的藥品之一。大量的研究已經證明，青霉素類藥品是比較容易引起過敏反應的一類抗生素，其引起過敏的主要因素就是里面含有的二聚物等高分子聚合物類有關物質，且過敏反應的發生率與該高分子聚合物雜質的含量密切關聯，而氨芐西林鈉在生產的控制及存放過程中的異常均有可能引起高分子聚合物等有關物質的超標，造成藥品不合格或在合格邊緣，用到病人身上將會引起嚴重的后果，目前，尚沒有文獻報道該物質降低該二聚體或高分子聚合物的重結晶過程。
【發明內容】
[0005]本發明的目的是提供一種提高氨芐西林鈉純度的精制方法，本方法工藝簡單，反應條件溫和，易于工業化生產，所得產品二聚物低，產品純度高，降低了臨床病人的不良反應發生率，提高病人的依從性，有利于疾病的治療。
[0006]為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為:
[0007]本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，包括以下步驟:
[0008]1)溶解:將純化水與水溶性有機溶劑在攪拌下加入氨芐西林鈉粗品中，攪拌至完全溶解，得到溶液A ;
[0009]2)除雜:向溶液A中加入活性炭和氧化鋁攪拌，脫色20?60min，微孔過濾膜過濾，脫除雜質，得到濾液B;
[0010]3)結晶:在攪拌下將濾液B滴加到預冷至-10?_25°C的結晶試劑中，控制滴加時間為30?40min，滴加完畢后保溫-15?-10°C，養晶2?3h ;
[0011]4)后處理:將上述結晶后的中間產物進行過濾，再用有機洗滌劑對所得晶體進行洗滌，40?45°C下真空干燥，得到高純度氨芐西林鈉白色結晶。
[0012]所用氨芐西林鈉與純化水、水溶性有機溶劑、活性炭、氧化鋁、結晶試劑、有機洗滌劑的重量比為 1: (1.5 ?3.0): (0.5 ?1.5): (0.01 ?0.05): (0.03 ?0.07): (25 ?40): (5 ?10)。
[0013]所述的水溶性有機溶劑為C3?C10的烷基酮、Cl?C4的烷基醇或乙腈中的一種。
[0014]所述活性炭為767針用活性炭。
[0015]所述氧化鋁為γ-氧化鋁。
[0016]所述結晶試劑為酮類或醇類溶劑中的一種。
[0017]所述酮類為C3?C10的烷基酮，所述醇類為C1?C4的烷基醇。
[0018]所述有機洗滌劑為酮類或醇類溶劑中的一種或兩種的組合。
[0019]所述酮類為C3?C10的烷基酮，所述醇類為C1?C4的烷基醇。
[0020]所述有機洗滌劑的溫度控制為-10?5 °C。
[0021]本發明的有益效果為:本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，所得產品二聚物低，產品純度高，降低了臨床病人的不良反應發生率，提高病人的依從性，有利于疾病的治療；此外該方法工藝簡單，反應條件溫和，所得產品流動性好，易于分裝，易于工業化生產。
【具體實施方式】
[0022]以下為本發明的【具體實施方式】，所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不是限制本發明。
[0023]實施例1
[0024]本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，包括以下步驟:
[0025]1) 200ml三口瓶，加乙腈10ml，純化水30ml，降溫至0°C，攪拌下加入粗品氨節西林鈉20g，攪拌至完全溶解，得到溶液A ;
[0026]2)向溶液A中加入γ -氧化鋁1.0g，767針用活性炭0.5g，脫色20min，微孔過濾膜過濾，得到濾液B;
[0027]3) 1000ml四口瓶，加無水乙醇600ml，降溫至_10°C，將濾液B緩慢滴加到攪拌的乙醇中，慢慢有析出白色結晶，40min滴加完畢，滴加完畢后保溫-10°C，攪拌3h養晶；
[0028]4)過濾，用_10°C無水乙醇洗滌，再用_10°C丙酮洗滌，40°C真空干燥，得氨芐西林鈉精品17g，純度99.2 %，二聚物0.03%，收率85 %。
[0029]實施例2
[0030]本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，包括以下步驟:
[0031]1) 200ml三口瓶，加乙腈10ml，純化水30ml，降溫至5°C，攪拌下加入粗品氨芐西林鈉20g，攪拌至完全溶解，得到溶液A ;
[0032]2)向溶液A中加入γ -氧化鋁1.0g，767針用活性炭0.5g，脫色60min，微孔過濾膜過濾，得到濾液B;
[0033]3) 1000ml四口瓶，加無水乙醇600ml，降溫至_15°C，將濾液B緩慢滴加到攪拌的乙醇中，慢慢有析出白色結晶，30min滴加完畢，滴加完畢后保溫_15°C，攪拌2h養晶；
[0034]4)過濾，用5°C丙酮洗滌，42°C真空干燥，得氨芐西林鈉精品18g，純度99.2%，二聚物0.02%，收率90%。
[0035]實施例3
[0036]本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，包括以下步驟:
[0037]1) 200ml三口瓶，加乙腈10ml，純化水30ml，降溫至3°C，攪拌下加入粗品氨芐西林鈉20g，攪拌至完全溶解，得到溶液A ;
[0038]2)向溶液A中加入γ -氧化鋁1.0g，767針用活性炭0.5g，脫色40min，微孔過濾膜過濾，得到濾液B;
[0039]3) 1000ml四口瓶，加無水乙醇500ml，降溫至-12°C，將濾液B緩慢滴加到攪拌的乙醇中，慢慢有析出白色結晶，35min滴加完畢，滴加完畢后保溫_12°C，攪拌3h養晶；
[0040]4)過濾，用0°C無水乙醇洗滌，41 °C真空干燥，得氨芐西林鈉精品18.4g，純度99.3%，二聚物 0.02%，收率 92%。
[0041]實施例4
[0042]本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，包括以下步驟:
[0043]1) 200ml三口瓶，加乙腈10ml，純化水60ml，降溫至3°C，攪拌下加入粗品氨節西林鈉20g，攪拌至完全溶解，得到溶液A ;
[0044]2)向溶液A中加入γ -氧化鋁1.0g，767針用活性炭0.5g，脫色40min，微孔過濾膜過濾，得到濾液B;
[0045]3) 1000ml四口瓶，加無水丙酮800ml，降溫至_12°C，將濾液B緩慢滴加到攪拌的丙酮中，慢慢有析出白色結晶，35min滴加完畢，滴加完畢后保溫_12°C，攪拌2h養晶；
[0046]4)過濾，用0°C無水丙酮洗滌，42 °C真空干燥，得氨芐西林鈉精品18.4g，純度99.1%，二聚物 0.05%，收率 91%。
[0047]實施例5
[0048]本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，包括以下步驟:
[0049]1) 200ml三口瓶，加乙醇10ml，純化水30ml，降溫至3°C，攪拌下加入粗品氨芐西林鈉20g，攪拌至完全溶解，得到溶液A ;
[0050]2)向溶液A中加入γ -氧化鋁1.4g，767針用活性炭0.4g，脫色40min，微孔過濾膜過濾，得到濾液B;
[0051]3) 1000ml四口瓶，加無水丙酮500ml，降溫至_12°C，將濾液B緩慢滴加到攪拌的丙酮中，慢慢有析出白色結晶，35min滴加完畢，滴加完畢后保溫_12°C，攪拌3h養晶；
[0052]4)過濾，用0°C無水丙酮洗滌，40 °C真空干燥，得氨芐西林鈉精品18.0g，純度99.2%, 二聚物 0.04%，收率 90%。
【主權項】
1.一種提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)溶解:將純化水與水溶性有機溶劑在攪拌下加入氨芐西林鈉粗品中，攪拌至完全溶解，得到溶液A ; 2)除雜:向溶液A中加入活性炭和氧化鋁攪拌，脫色20?60min，微孔過濾膜過濾，脫除雜質，得到濾液B; 3)結晶:在攪拌下將濾液B滴加到預冷至-10?-25°C的結晶試劑中，控制滴加時間為30?40min，滴加完畢后保溫-15?-10°C，養晶2?3h ; 4)后處理:將上述結晶后的中間產物進行過濾，再用有機洗滌劑對所得晶體進行洗滌，40?45°C下真空干燥，得到高純度氨芐西林鈉白色結晶。2.根據權利要求1所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，氨芐西林鈉與純化水、水溶性有機溶劑、活性炭、氧化鋁、結晶試劑、有機洗滌劑的重量比為1: (1.5?3.0): (0.5 ?1.5): (0.01 ?0.05): (0.03 ?0.07): (25 ?40): (5 ?10)。3.根據權利要求1或2所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述的水溶性有機溶劑為C3?C10的烷基酮、C1?C4的烷基醇或乙腈中的一種。4.根據權利要求1或2所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述活性炭為767針用活性炭。5.根據權利要求1或2所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述氧化鋁為γ-氧化鋁。6.根據權利要求1或2所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述結晶試劑為酮類或醇類溶劑中的一種。7.根據權利要求6所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述酮類為C3?C10的烷基酮，所述醇類為C1?C4的烷基醇。8.根據權利要求1或2所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述有機洗滌劑為酮類或醇類溶劑中的一種或兩種的組合。9.根據權利要求8所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述酮類為C3?C10的烷基酮，所述醇類為C1?C4的烷基醇。10.根據權利要求1或2所述的提高氨芐西林鈉純度的精制方法，其特征在于，所述有機洗滌劑的溫度控制為-10?5°C。
【專利摘要】本發明公開了一種提高氨芐西林鈉純度的精制方法，屬于藥物合成技術領域，將粗品氨芐西林鈉加入純化水和水溶性有機溶劑溶解，再加入活性炭和氧化鋁除雜，在攪拌下加入預冷至-10-25℃的結晶試劑，結晶養晶，最后洗滌、干燥，得到高純度氨芐西林鈉白色結晶。本發明提高氨芐西林鈉純度的精制方法，所得產品二聚物低，產品純度高，降低了臨床病人的不良反應發生率，提高病人的依從性，有利于疾病的治療；此外該方法工藝簡單，反應條件溫和，所得產品流動性好，易于分裝，易于工業化生產。
【IPC分類】C07D499/68, C07D499/18, C07D499/16
【公開號】CN105384755
【申請號】CN201510782703
【發明人】張冬梅, 王文笙, 張淑婷, 胡明珠, 唐磊, 王小丹
【申請人】山東魯抗醫藥股份有限公司
【公開日】2016年3月9日
【申請日】2015年11月13日