左氧氟沙星雜質的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及藥物合成領域，左氧氣沙星，特別設及一種左氧氣沙星雜質的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 左氧氣沙星（levofloxacin)是氧氣沙星的左旋體，具有抗菌譜廣，抗菌作用強的 特點。左氧氣沙星的原研廠家為日本第一株式會社，在1993年首先于日本上市，劑型為片 劑，現在已經在美國、英國、包括中國在內的多國上市。目前國內上市的左氧氣沙星制劑有 片劑、注射劑、水針等劑型。
[0003] 根據日本厚生省的左氧氣沙星公開資料中報道，左氧氣沙星在制備及膽存過程 中，有可能因氧化降解產生雜質I和雜質II，結構如下圖所示：
雖然已有資料公開左氧氣沙星的雜質I和雜質II，但是它們的制備方法國內外尚無公 開報道。
[0004] 由于氧化降解反應在左氧氣沙星制備及膽存過程中普遍發生，因此對雜質I和雜 質II的相關研究可W用于左氧氣沙星生產中的雜質的定性及定量分析，從而可W對后續的 左氧氣沙星的質量研究提供技術支持，為提高左氧氣沙星的質量標準，保障人民群眾安全 用藥具有積極的意義。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種合成路線短，操作簡便，所得雜質產物純度高的左氧氣 沙星雜質的制備方法，為提高左氧氣沙星原料藥的質量提供保證。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下： 一種左氧氣沙星雜質的制備方法，包括雜質I、雜質II的制備，其特征在于具體步驟如 下：
(1) 將N-甲基乙二胺二鹽酸鹽混懸于二甲亞諷和Ξ乙胺中，攬拌1.化，過濾，濾液中加 入左氧簇酸，加熱至50-60°C，反應1.化，得到反應液； (2) 將步驟（1)中所得反應液蒸除溶劑，加入乙醇，攬拌析出固體，過濾，取濾液蒸干，加 入二氯甲燒，攬拌析出固體，過濾得到固體，固體利用甲醇：二氯甲燒=1:1柱層析，得到雜 質I; (3) 將雜質I溶解于甲酸中，加入乙酸酢，50-60乂，反應1.化，得到反應液； (4) 向步驟（3)中所得反應液中加入純化水攬拌，蒸除溶劑，殘留物用甲醇：二氯甲燒 =1:1柱層析，再用水和丙酬重結晶得到雜質II。
[0007] 進一步地，步驟（1)所述的N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與Ξ乙胺的摩爾比為1 :4~6， N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與左氧簇酸的摩爾比為1 :0. 8~1. 2。
[0008] 進一步地，步驟（1)所述的N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與Ξ乙胺的摩爾比為1 :4; N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與左氧簇酸的摩爾比為1 :0. 8。
[0009]進一步地，步驟（3)中所述的雜質I、甲酸、乙酸酢的摩爾比為1 :30 :2. 2。
[0010] 進一步地，步驟（4)中所述的重結晶溶劑為水：丙酬=1:2。
[0011] 本發明的有益效果為： 本發明提供了制備左氧氣沙星雜質I和雜質II的新方法，該方法簡單，容易操作，所得 產品純度高巧P達99. 5%W上)，可W直接用來做雜質對照品。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發明實施例1中左氧氣沙星雜質I的色譜圖。
[0013] 圖2為本發明實施例1中左氧氣沙星雜質II的色譜圖。
[0014] 圖3為本發明實施例2中左氧氣沙星雜質I的色譜圖。
[0015] 圖4為本發明實施例2中左氧氣沙星雜質II的色譜圖。
[0016] 圖5為本發明實施例3中左氧氣沙星雜質I的色譜圖。
[0017] 圖6為本發明實施例3中左氧氣沙星雜質II的色譜圖。
【具體實施方式】
[0018] 下面W【具體實施方式】對本發明作進一步說明，但本發明并不局限于本實施例。
[001引實施例1 取N-甲基乙二胺鹽酸鹽2g(13. 6mmol)于50ml燒瓶中，加入12ml二甲亞諷，Ξ乙胺 5. 46g巧4. 4mmol)，攬拌1.化。攬拌完畢，過濾，固體用6ml二甲亞諷洗涂，合并濾液和洗液， 加入左氧簇酸3.09g(l0.9mmol)，升溫，保持反應溫度在50~60 °C，反應1.化。反應完畢， 旋蒸蒸除溶劑，得到棟色油狀物，向油狀物中加入10ml乙醇，攬拌30min，析出棟色固體，過 濾，收集濾液。將濾液蒸干，加入15ml二氯甲燒，攬拌析出黃色固體，過濾得到固體。固體 利用甲醇：二氯甲燒=1:1柱層析，得到雜質I為白色固體1. 6g，收率43%。
[0020] 通過HPLC法對本發明方法制備的雜質I進行檢測，譜圖如圖1所示，通過面積歸 一化法計算本發明的雜質I純度達到99. 5%W上。
[002d取雜質I0. 67g(2mmol)，置于10ml燒瓶中，加入甲酸2. 8g(60mmol)，乙酸酢0. 45g(4. 4mmol)，升溫，保持溫度50-60乂，反應1.化。反應完畢，冰浴條件下滴加純化水5ml，室 溫攬拌30min，得淡黃色液體，旋蒸蒸除溶劑，得到淡黃色油狀物。油狀物利用甲醇：二氯甲 燒=1:1柱層析，得到淡黃色固體0. 36g。加入5ml水，加熱至45 °C攬拌至溶解，滴加10ml 丙酬，緩慢降溫析出淡黃色固體，過濾，干燥得雜質II0. 24g，收率31%。
[0022] 通過HPLC法對本發明方法制備的雜質II進行檢測，譜圖如圖2所示，通過面積歸 一化法計算本發明的雜質II純度達到99. 5%W上。
[002引實施例2 取N-甲基乙二胺鹽酸鹽2g(13. 6mmol)于50ml燒瓶中，加入12ml二甲亞諷，Ξ乙胺 6. 83g(68mmol)，攬拌1.化。攬拌完畢，過濾，固體用6ml二甲亞諷洗涂，合并濾液和洗液，加 入左氧簇酸3. 85g(13. 6mmol)，升溫，保持反應溫度在50~60 °C，反應1.化。反應完畢，旋蒸 蒸除溶劑，得到棟色油狀物，向油狀物中加入10ml乙醇，攬拌30min，析出棟色固體，過濾， 收集濾液。將濾液蒸干，加入15ml二氯甲燒，攬拌析出黃色固體，過濾得到固體。固體利用 甲醇：二氯甲燒=1:1柱層析，得到雜質I為白色固體1. 71g，收率36. 8%。
[0024] 通過HPLC法對本發明方法制備的雜質I進行檢測，譜圖如圖3所示，通過面積歸 一化法計算本發明的雜質I純度達到99. 5%W上。
[002引取雜質I0. 67g(2mmol)，置于10ml燒瓶中，加入甲酸2. 8g(60mmol)，乙酸酢0. 45g(4. 4mmol)，升溫，保持溫度50-60乂，反應1.化。反應完畢，冰浴條件下滴加純化水5ml，室 溫攬拌30min，得淡黃色液體，旋蒸蒸除溶劑，得到淡黃色油狀物。油狀物利用甲醇：二氯甲 燒=1:1柱層析，得到淡黃色固體0. 47g。加入7ml水，加熱至45 °C攬拌至溶解，滴加14ml 丙酬，緩慢降溫析出淡黃色固體，過濾，干燥得雜質II0. 35g，收率45%。
[0026] 通過HPLC法對本發明方法制備的雜質II進行檢測，譜圖如圖4所示，通過面積歸 一化法計算本發明的雜質II純度達到99. 5%W上。
[0027] 實施例3 取N-甲基乙二胺鹽酸鹽2g(13. 6mmol)于50ml燒瓶中，加入12ml二甲亞諷，Ξ乙胺 8. 19g(81. 6mmol)，攬拌1. 5h。攬拌完畢，過濾，固體用6ml二甲亞諷洗涂，合并濾液和洗液， 加入左氧簇酸4.62g(16. 3mmol)，升溫，保持反應溫度在50~60 °C，反應1.化。反應完畢， 旋蒸蒸除溶劑，得到棟色油狀物，向油狀物中加入10ml乙醇，攬拌30min，析出棟色固體，過 濾，收集濾液。將濾液蒸干，加入15ml二氯甲燒，攬拌析出黃色固體，過濾得到固體。固體 利用甲醇：二氯甲燒=1:1柱層析，得到雜質I為白色固體1. 49g，收率32. 1%。
[0028] 通過HPLC法對本發明方法制備的雜質I進行檢測，譜圖如圖5所示，通過面積歸 一化法計算本發明的雜質I純度達到99. 5%W上。
[002引 取雜質I0. 67g(2mmol)，置于10ml燒瓶中，加入甲酸2. 8g(60mmol)，乙酸酢 0. 45g(4. 4mmol)，升溫，保持溫度50-60°C，反應1.化。反應完畢，冰浴條件下滴加純化水 5ml，室溫攬拌30min，得淡黃色液體，旋蒸蒸除溶劑，得到淡黃色油狀物。油狀物利用甲醇： 二氯甲燒=1:1柱層析，得到淡黃色固體0. 4g。加入6ml水，加熱至45°C攬拌至溶解，滴加 12ml丙酬，緩慢降溫析出淡黃色固體，過濾，干燥得雜質II0. 31g，收率40%。
[0030] 通過HPLC法對本發明方法制備的雜質II進行檢測，譜圖如圖6所示，通過面積歸 一化法計算本發明的雜質II純度達到99. 5%W上。
【主權項】
1. 一種左氧氣沙星雜質的制備方法，包括雜質I、雜質II的制備，其特征在于具體步驟 如下：(1) 將N-甲基乙二胺鹽酸鹽混懸于二甲亞諷和S乙胺中，攬拌1.化，過濾，濾液中加入 左氧簇酸，加熱至50-60°C，反應1.化，得到反應液； (2) 將步驟（1)中所得反應液蒸除溶劑，加入乙醇，攬拌析出固體，過濾，取濾液蒸干，加 入二氯甲燒，攬拌析出固體，過濾得到固體，固體利用甲醇：二氯甲燒=1:1柱層析，得到雜 質I; (3) 將雜質I溶解于甲酸中，加入乙酸酢，50-60乂，反應1.化，得到反應液； (4) 向步驟（3)中所得反應液中加入純化水攬拌，蒸除溶劑，殘留物用甲醇：二氯甲燒 =1:1柱層析，再用水：丙酬重結晶得到雜質II。2. 根據權利要求書1所述的左氧氣沙星雜質的制備方法，其特征在于，步驟（1)所述的 N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與S乙胺的摩爾比為1 :4~6,N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與左氧簇酸的 摩爾比為1 :〇. 8~1. 2。3. 根據權利要求書1或2所述的左氧氣沙星雜質的制備方法，其特征在于，步驟（1)所 述的N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與S乙胺的摩爾比為1 :4 ;N-甲基乙二胺二鹽酸鹽與左氧簇 酸的摩爾比為1 :0.8。4. 根據權利要求書1所述的左氧氣沙星雜質的制備方法，其特征在于，步驟（3)中所述 的雜質I、甲酸、乙酸酢的摩爾比為1 :30 :2.2。5. 根據權利要求書1所述的左氧氣沙星雜質的制備方法，其特征在于，步驟（4)中所述 的重結晶溶劑為水：丙酬=1:2。
【專利摘要】本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種左氧氟沙星雜質的制備方法。該制備方法是將左氧羧酸與N-甲基乙二胺鹽酸鹽、三乙胺在二甲亞砜中回流，經洗滌柱層析得到高純度的左氧氟沙星雜質Ⅰ；將雜質Ⅰ與乙酸酐在甲酸中共熱，經洗滌柱層析得到高純度的左氧氟沙星雜質Ⅱ。該發明具有合成路線短，操作簡便，所得雜質產物純度高，可應用于左氧氟沙星雜質對照品研究等特點。
【IPC分類】C07D498/06
【公開號】CN105367585
【申請號】CN201510865425
【發明人】王朋, 張濤, 曹鵬, 劉文坤, 劉海萍
【申請人】山東齊都藥業有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月2日