一種他達拉非新的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥化工技術領域的化合物的合成方法，具體涉及的是他達拉非的合 成方法。
【背景技術】
[0002] 他達拉非（tadalafil)化學名為（6R-12aR)-6-(l，3-苯并二惡茂-5-基）-2-甲 基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫化吡嗪并[Γ，2'-1，6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1，4-二酮，結構 式如下：
[0003]
[0004] 他達拉非是一種磷酸二酯酶V型（PDE5)抑制劑，當性刺激導致局部釋放一氧化 氮，TOE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內環磷酸鳥苷水平提高，這導致平滑肌松弛，血 液流入陰莖組織，產生勃起。該化合物由葛蘭素史克公司最初研發，并隨后轉讓給IC0S公 司，后由IC0S和禮來聯合開發。2003年經FDA批準，他達拉非作為治療男性勃起功能障礙 的藥物在美國上市。2014年初，該藥物被美國FDA批準新適應癥用于治療良性前列腺增生， 未來市場容量更加廣闊。
[0005]美國專利US2009312548中提到他達拉非的合成方法，采用D-色氨酸經二氯亞砜 甲酯化后與胡椒醛縮合，再接氯乙酰氯之后跟甲胺環合后得他達拉非。
[0006]目前他達拉非的合成路線雖然較多，但是基本上是使用到二氯亞砜、氯乙酰氯、甲 胺，這些試劑存在環境污染嚴重、毒性較大、易燃易爆等問題。
[0007] 因此他達拉非工藝需要開發新方法以避免之前存在的問題。
【發明內容】
[0008] 為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種他達拉非新的合成方法。
[0009] -種他達拉非新的合成路線，其特征在于：
[0010] 1)以D-色氨酸（I)和甲氨基乙腈（II)或其鹽為起始原料縮合得式III所示化 合物，
[0011] 2)式III與胡椒醛（IV)發生Pictet-Spengler環化反應后結晶得式V所示化合 物，
[0012] 3)化合物V在酸性或堿性的條件下氰基水解后再縮合得到目標產物他達拉非 (VI)。
IVVVi
[0014] 優選的，步驟1)所述甲氨基乙腈或其鹽包括：鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽。
[0015] 優選的，步驟1)所選用的溶劑包括四氫呋喃、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、 丙酮、水中的至少一種。
[0016] 優選的，步驟1)化合物III的合成中，色氨酸與甲氨基乙腈反應的摩爾比為1 : 0· 8 ~1. 2〇
[0017] 優選的，步驟1)化合物III的合成中，反應溫度為0~80°C。
[0018] 優選的，步驟2)化合物V的合成中，化合物III與胡椒醛反應的摩爾比為1 :0. 8~ 1. 3〇
[0019] 優選的，步驟2)化合物V的合成中，反應溫度為20~100°C。
[0020] 優選的，步驟3)他達拉非的合成中，化合物V水解反應溫度為20~100°C。
[0021] 優選的，步驟3)他達拉非的合成中，所述酸性或者堿性條件所選試劑包括鹽酸、 硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。
[0022] 下面對本發明做進一步說明：
[0023] 本發明所采用的技術方案是：采用D-色氨酸與甲氨基乙腈或其鹽發生酰化反應 得到化合物III。再用化合物III與胡椒醛發生Pictet-Spengler環化反應得到化合物V。化 合物V在酸性或堿性條件下水解后縮合得到他達拉非。
[0024]
[0025] 本發明，在第一步化合物III的合成中，所述甲氨基乙腈或其鹽包括：鹽酸鹽、硫酸 鹽、醋酸鹽以及其他常見的鹽基。色氨酸與甲氨基乙腈或其鹽反應的摩爾比為1 :〇. 8~ 1. 2,優選1:1. 05 ;反應溫度為0~80°C，優選溫度為25°C;所選用溶劑包括四氫呋喃、乙酸 乙酯、二氯甲燒、氯仿、丙酮以及水中的至少一種，優選四氫呋喃、水。
[0026] 本發明，在第二步化合物V的合成中，化合物III與胡椒醛反應的摩爾比為1 : 0.8~1.3,優選1:1 ;反應溫度為20~100°C，優選75°C;所選用溶劑包括四氫呋喃、異丙 醇、乙酸乙酯、丙酮、水中的至少一種，優選異丙醇、水。
[0027] 本發明，第三步他達拉非的合成中，化合物V水解反應溫度為20~KKTC，優選 80°C;選用酸性或者堿性水解所選試劑包括鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等中的至少一 種，優選硫酸；所選用溶劑包括四氫呋喃、異丙醇、二氯甲烷、丙酮以及水中的至少一種，優 選異丙醇、水。經過后處理分離后，在縮合劑的作用下分子內縮合為他達拉非，其反應溫度 為 20 ~100°C，優選 30°C。
[0028] 本發明避免使用二氯亞砜、氯乙酰氯、甲胺這些毒性大、環境污染嚴重、易燃易爆 的化學原料。反應方法簡單、操作便利、收率高。
【具體實施方式】
[0029] 下面結合具體實施例進一步闡述本發明，應理解，以下實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的保護范圍。
[0030] 下列實施例中所用方法如無特別說明，均為常規方法。以下實施例中所需要的材 料或試劑，如無特殊說明均為市場購得。
[0031] 實施例一
[0032] 在1L的三口瓶中加入200ml四氫呋喃、20gD-色氨酸、7. 7g甲氨基乙腈、38. 2g EDC·HC1以及lg4-二甲氨基吡啶，室溫下攪拌反應5小時。反應完全后加入300ml乙酸 乙酯和300ml水，攪拌分層，乙酸乙酯層加200ml飽和氯化鈉攪拌洗滌，靜置分層，將乙酸乙 酯層在30°C下減壓蒸餾至體積約200ml，加入石油醚700ml結晶，過濾，40°C真空干燥，得到 22.25g化合物III。HPLC純度 98%，收率 91%。蟲NMR(500MHz，DMS0)，δ:3.27-3.38(m， 2H)，3· 09(s，3H)，3· 91 (s，1H)，4· 16(t，1H)，6· 98(t，1H)，7· 07(t，1H)，7· 25(d，J= 2Hz，lH)，7.35(d，J= 8Hz，lH)，7.50(d，J= 8Hz，lH)，8.76(s，2H)，11.19(s，lH);MS(m/z): 257. 1[M+1]+。
[0033] 實施例二
[0034] 按照實施例一的操作考察溶劑及反應溫度對化合物III收率的影響，結果如表1。
[0035] 表1 :溶劑、反應溫度對化合物III收率的影響
[0036]
[0038] 實施例三
[0039] 在250ml三口瓶中加入200ml異丙醇、20g化合物III以及12. 3g胡椒醛，加熱至 回流，攪拌反應20小時。反應完全后，降溫至室溫攪拌一小時。過濾冰異丙醇淋洗，真空 干燥后得到27.6 8化合物￥。（冊1^：純度98.5%，收率94%。4NMR(500MHz，DMS0)， δ:3. 32 (d，J= 8Hz，2H)，3. 21 (s，3H)，3. 93 (s，2H)，4. 66 (m，1H)，5. 91 (s，1H)，6. 07 (s，2H)， 7. 01-7. 12(m，5H)，7· 31(d，J= 8Hz，1H)，7· 54(d，J= 8Hz，1H)，10. 37(s，1H)，10. 79(s，1H); MS(m/z) ：389.l[M+l]+〇
[0040] 實施例四
[0041] 按照實施例三的操作考察反應溫度及投料比對化合物V收率的影響，結果如表2。
[0042] 表2 :反應溫度及投料比對收率的影響
[0043]
[0044」 頭施例：0_
[0045]在500ml三口瓶中加入25g化合物V、250ml異丙醇以及50ml40%硫酸，升溫至 回流反應12小時，反應完全后加入200ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層加無水硫酸鈉干燥、濃 縮至干。用100mlDMF溶解后再加入24. 7gEDC，HCl以及0.65g4-二甲氨基吡啶，室溫下 攪拌反應8小時。反應完全后滴加水100ml攪拌析晶，加完后攪拌一小時過濾，真空干燥后 得到他達拉非20.38。冊1^：純度99.92%，收率91.2%。1!1匪1?(5001抱，0150)，5 :2.92(8， 3H)，2. 97(m，1H)，3. 53(d，J= 15. 5Hz，1H)，3. 92(d，J= 17. 5Hz，1H)，4. 14(d，J= 17. 0Hz， 1H)，4· 39 (m，1H)，5· 91 (s，2H)，6· 13 (s，1H)，6· 77 (t，2H)，6· 87 (s，1H)，7· 03 (m，2H)，7· 28 (d， J= 8. 0Hz，1H)，7. 53(d，J= 8. 0Hz，1H)，11. 03(s，1H)。MS(m/z) :390. 1[M+1] +。
[0046] 實施例六
[0047] 按照實施例五的操作考察水解溫度對他達拉非純度及收率的影響，結果如表3。
[0048] 表3 :水解溫度對純度與收率的影響
[0049]
[0050] 實施例七
[0051] 按照本發明中的最優選條件實施與美國專利US2009312548中的優選實施對比純 度與收率，結果如表4。
[0052] 表4 :本發明與美國專利的純度與收率對比
[0053]
[0054] 以上實施例為示例性的，不能理解為對本發明的限制。本領域的技術人員在不脫 離本發明原理及宗旨的情況下可以對以上實施例進行變化、替換、修改和變型，這些均在本 發明的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種他達拉非新的合成路線，其特征在于： 1) 以D-色氨酸（I )和甲氨基乙腈（II )或其鹽為起始原料縮合得式III所示化合物， 2) 式III與胡椒醛（IV)發生Pictet-Spengler環化反應后結晶得式V所示化合物， 3) 化合物V在酸性或堿性的條件下氰基水解后再縮合得到目標產物他達拉非（VI)。2. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟1)所述甲氨基乙腈 或其鹽包括：鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽。3. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟1)所選用的溶劑包 括四氫呋喃、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲燒、氯仿、丙酮、水中的至少一種。4. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟1)化合物III的合成 中，色氨酸與甲氨基乙腈反應的摩爾比為1 :〇. 8~1. 2。5. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟1)化合物III的合成 中，反應溫度為O~80 °C。6. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟2)化合物V的合成 中，化合物III與胡椒醛反應的摩爾比為1 :0. 8~1. 3。7. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟2)化合物V的合成 中，反應溫度為20~100 °C。8. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟3)他達拉非的合成 中，化合物V水解反應溫度為20~100 °C。9. 根據權利要求1所述他達拉非新的合成方法，其特征在于：步驟3)他達拉非的合成 中，所述酸性或者堿性條件所選試劑包括鹽酸、硫酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。
【專利摘要】本發明涉及醫藥化工技術領域的化合物的合成方法，具體涉及的是他達拉非的合成方法。1)以D-色氨酸(Ⅰ)和甲氨基乙腈(Ⅱ)或其鹽為起始原料縮合得式Ⅲ所示化合物，2)式Ⅲ與胡椒醛(Ⅳ)發生Pictet-Spengler環化反應后結晶得式Ⅴ所示化合物，3)化合物Ⅴ在酸性或堿性的條件下氰基水解后再縮合得到目標產物他達拉非(Ⅵ)。本發明避免使用二氯亞砜、氯乙酰氯、甲胺這些毒性大、環境污染嚴重、易燃易爆的化學原料。反應方法簡單、操作便利、收率高。
【IPC分類】C07D471/14
【公開號】CN105348283
【申請號】CN201510502098
【發明人】葉天健, 袁尤挺, 陳鑫, 張鴻勛
【申請人】浙江永寧藥業股份有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年8月15日