一種藥用化合物胡椒酸己二胺及其制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種化合物及其制備工藝，特別設及一種藥用化合物胡椒酸己二胺及 其制備工藝。
【背景技術】
[0002] 目前，屯、腦血管病具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點。運類病 在全世界已成為危害人類健康的"頭號殺手"。全世界每年3000萬人死于高血脂引起的相 關疾病。我國高血脂相關疾病患者人數達2億。流行病學、實驗動物學和臨床研究均表明， 動脈粥樣硬化是屯、腦血管病的最重要的危險因素，調血脂不僅能延緩或減輕動脈硬化病變 的發展，而且能使冠屯、病的發病率及死亡率明顯降低。我國市場上常用的調脂藥有20多 種，都有一定療效。但是大多是進口或仿制藥，不少有明顯的毒副作用，遠遠不能滿足臨床 患者的需要。雖然他汀類降脂藥市場很大，為醫治高脂血癥發揮了很大作用。但是，他汀類 藥也有一定的毒副作用，如肝功能異常、血小板減少、白細胞減少等。另外，近來發現辛伐他 汀有致癌的臨床病例，因此，開發降脂作用強、副反應更小的調脂藥物是發展趨勢。因此，為 提高我國對屯、腦血管病的預防、治療能力和科研學術水平，從事具有自主知識產權的防治 動脈粥樣硬化的一類新藥，已成為我們醫藥科技工作者的重要追求目標。研究開發能夠調 節血脂、防治動脈粥樣硬化的新藥，意義十分巨大。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種無毒副作用、降血脂作用顯著的藥用化合物胡椒酸己 二胺及其制備工藝。
[0004] 本發明所采取的技術方案是，運種藥用化合物胡椒酸己二胺，其化學結構式如下 所示： 陽0化]
[0006] 中文名：胡椒酸己二胺；英文名：pepperacidhexamethylenediamine;分子量： 316 ;分子式兩化4〇3也烙點：139. 3~141. 0°C;顏色：白色；形狀：針狀結晶。
[0007] 上述藥用化合物胡椒酸己二胺的制備工藝，包括W下步驟：（1)胡椒酸鐘的制備： 先把95 %乙醇倒入雙層玻璃反應蓋中，加上K0H固體攬拌使其溶解，并加熱，再把胡椒堿 固體放入反應蓋中，繼續加熱回流8小時，反應結束后，把反應體系在室溫冷卻15小時，抽 出上清液，再用95 %乙醇清洗，使PH= 7~8,抽出上清液、即得胡椒酸鐘鹽；（2)胡椒酸 的制備：加去離子水使胡椒酸鐘鹽溶解，成棟黃色透明液，上面滴加鹽酸與水的體積比值為 肥1 : &0=1 : 1的鹽酸液，調節溶液PH=1~2,此時析出胡椒酸黃色固體，放置沉淀， 抽出上清液；再用去離子水清洗至PH= 6~7,減壓抽濾，100°CW下烘干24小時；（3)胡 椒酸乙醋的制備：先把無水乙醇倒入反應蓋中，攬拌情況下滴加濃硫酸，開口使其散熱，再 加入胡椒酸，裝好冷凝管和溫度計，加熱回流8小時，趁熱加飽和NazCOs溶液中和反應物， 加去離子水溶解懸浮物，冷卻，用蒸饋水清洗，減壓抽濾，50°C烘干；(4)胡椒酸己二胺的制 備：先把無水乙醇倒入反應蓋中，攬拌情況下加催化劑金屬鋼完全溶解后再加入己二胺W 及胡椒酸乙醋，裝好冷凝管和溫度計，在氮氣保護情況下，逐漸升高反應溫度至65-70°C，用 TLC跟蹤監測持續回流48小時，反應結束后溶液中出現白色沉淀，反應液充分冷卻后，抽濾 除去固體部分，得到的濾液加入到蒸饋水中，此時溶液中出現大量的白色沉淀，攬拌3小時 后抽濾并保留固體部分，干燥后得到粗產物，用乙酸乙醋與正己燒1 : 1體積比的混合溶劑 洗純干燥，然后重結晶純化，得到白色固體，即胡椒酸己二胺。
[0008] 由于采取了上述技術方案，故本發明具有W下優點：一是降血脂活性物質胡椒酸 己二胺，是從常用蒙藥材中提取、分離、篩選出的降血脂作用顯著的半天然化合物，是一種 新合成的化合物。本發明通過昆明品系小白鼠脂代謝素亂給藥試驗，多次證實胡椒酸己二 胺對高血脂癥動物血清總膽固醇、甘油Ξ脂和低密度脂蛋白都具有顯著降低作用，急毒和 細胞實驗中沒有發現任何毒性反應，可W開發為成藥。二是我國欠缺一種具有自主知識產 權的降血脂藥物。本發明藥用化合物胡椒酸己二胺，將來如果能夠替代他汀類藥，進入國際 藥品市場，只要占有國際市場1/10份額，每年可創收20-50億美元，經濟效益巨大。Ξ是國 內外還沒有發現胡椒酸己二胺的合成工藝和生產技術，運是一項開拓性的創新。通過各種 條件的正交實驗和穩定性實驗來確定合成胡椒酸己二胺的中試生產工藝，為生產降脂化學 成藥奠定了基礎。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明。
[0010] 實施例1，運種藥用化合物胡椒酸己二胺，其化學結構式如下所示：
[0011]
[0012] 中文名：胡椒酸己二胺；英文名：pepperacidhexamethylenediamine;分子量： 316 ;分子式兩化4〇3也烙點：139. 3~141. 0°C;顏色：白色；形狀：針狀結晶。
[0013] 上述藥用化合物胡椒酸己二胺的制備工藝，包括W下步驟：（1)胡椒酸鐘的制備： 先把95 %乙醇倒入雙層玻璃反應蓋中，加上K0H固體攬拌使其溶解，并加熱，再把胡椒堿 固體放入反應蓋中，繼續加熱回流8小時，反應結束后，把反應體系在室溫冷卻15小時，抽 出上清液，再用95 %乙醇清洗，使PH= 7~8,抽出上清液、即得胡椒酸鐘鹽；（2)胡椒酸 的制備：加去離子水使胡椒酸鐘鹽溶解，成棟黃色透明液，上面滴加鹽酸與水的體積比值為 肥1 : &0=1 : 1的鹽酸液，調節溶液PH=1~2,此時析出胡椒酸黃色固體，放置沉淀， 抽出上清液；再用去離子水清洗至PH= 6~7,減壓抽濾，100°CW下烘干24小時；（3)胡 椒酸乙醋的制備：先把無水乙醇倒入反應蓋中，攬拌情況下滴加濃硫酸，開口使其散熱，再 加入胡椒酸，裝好冷凝管和溫度計，加熱回流8小時，趁熱加飽和NazCOs溶液中和反應物， 加去離子水溶解懸浮物，冷卻，用蒸饋水清洗，減壓抽濾，50°C烘干；(4)胡椒酸己二胺的制 備：先把無水乙醇倒入反應蓋中，攬拌情況下加催化劑金屬鋼完全溶解后再加入己二胺w及胡椒酸乙醋，裝好冷凝管和溫度計，在氮氣保護情況下，逐漸升高反應溫度至65-70°C，用 TLC跟蹤監測持續回流48小時，反應結束后溶液中出現白色沉淀，反應液充分冷卻后，抽濾 除去固體部分，得到的濾液加入到蒸饋水中，此時溶液中出現大量的白色沉淀，攬拌3小時 后抽濾并保留固體部分，干燥后得到粗產物，用乙酸乙醋與正己燒1 : 1體積比的混合溶劑 洗純干燥，然后重結晶純化，得到白色固體，即胡椒酸己二胺。
【主權項】
1. 一種藥用化合物胡椒酸己二胺，其特征在于其化學結構式如下所示：中文名：胡椒酸己二胺；英文名：pepper acid hexamethylene diamine ;分子量：316 ; 分子式=C18H24O3N2;熔點：139. 3~141. (TC ;顏色：白色；形狀：針狀結晶。2. -種如權利要求1所述的藥用化合物胡椒酸己二胺的制備工藝，其特征在于包括以 下步驟：⑴胡椒酸鉀的制備：先把95%乙醇倒入雙層玻璃反應釜中，加上KOH固體攪拌使 其溶解，并加熱，再把胡椒堿固體放入反應釜中，繼續加熱回流8小時，反應結束后，把反應 體系在室溫冷卻15小時，抽出上清液，再用95%乙醇清洗，使PH = 7~8,抽出上清液、即得 胡椒酸鉀鹽；(2)胡椒酸的制備：加去離子水使胡椒酸鉀鹽溶解，成棕黃色透明液，上面滴 加鹽酸與水的體積比值為HCl : H2O=I : 1的鹽酸液，調節溶液PH=I~2,此時析出胡 椒酸黃色固體，放置沉淀，抽出上清液；再用去離子水清洗至PH = 6~7,減壓抽濾，KKTC 以下烘干24小時；（3)胡椒酸乙酯的制備：先把無水乙醇倒入反應釜中，攪拌情況下滴加 濃硫酸，開口使其散熱，再加入胡椒酸，裝好冷凝管和溫度計，加熱回流8小時，趁熱加飽和 ~ &20)3溶液中和反應物，加去離子水溶解懸浮物，冷卻，用蒸餾水清洗，減壓抽濾，50°C烘干； (4)胡椒酸己二胺的制備：先把無水乙醇倒入反應釜中，攪拌情況下加催化劑金屬鈉完全 溶解后再加入己二胺以及胡椒酸乙酯，裝好冷凝管和溫度計，在氮氣保護情況下，逐漸升高 反應溫度至65-70°C，用TLC跟蹤監測持續回流48小時，反應結束后溶液中出現白色沉淀， 反應液充分冷卻后，抽濾除去固體部分，得到的濾液加入到蒸餾水中，此時溶液中出現大量 的白色沉淀，攪拌3小時后抽濾并保留固體部分，干燥后得到粗產物，用乙酸乙酯與正己烷 1 : 1體積比的混合溶劑洗純干燥，然后重結晶純化，得到白色固體，即胡椒酸己二胺。
【專利摘要】本發明公開了一種藥用化合物胡椒酸己二胺及其制備工藝。胡椒酸己二胺化學結構式如下所示：工藝步驟：(1)胡椒酸鉀的制備；(2)胡椒酸的制備；(3)胡椒酸乙酯的制備；(4)胡椒酸己二胺的制備。優點：一是胡椒酸己二胺，是降血脂作用顯著的半天然化合物，是一種新合成的化合物。通過小白鼠給藥試驗，證實對高血脂癥動物血清總膽固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白都具有顯著降低作用，急毒和細胞實驗中沒有發現任何毒性反應。二是胡椒酸己二胺，如果替代他汀類藥，只要占有國際市場1/10份額，每年可創收20-50億美元，經濟效益巨大。三是國內外還沒有發現胡椒酸己二胺的合成工藝和生產技術，這是一項開拓性的創新。
【IPC分類】C07D317/60
【公開號】CN105348250
【申請號】CN201510715683
【發明人】吐爾孫拜克·葉爾達
【申請人】吐爾孫拜克·葉爾達
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年10月20日