一種制備四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種制備生物堿的方法，具體說涉及一種制備四氫吡咯并吡嗪并異吲 哚衍生物的方法。
【背景技術】
[0002] 四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍生物是一種具有重要生物活性的生物堿，可以作為精 細化工產品的重要中間體，在醫藥、農藥、涂料、感光材料、高分子材料等領域有著廣泛的 用途，參考文獻見 Farmaco, Edizione Scientifica, 1975, 30, 631-632 ;US 5378846, 1995 ; J. Med. Chem. 1998, 41，4118 ;US 5668283, 1997。吡咯母核在藥物研究中也非常重要，最為 顯著的例子是世界最暢銷藥物之一的立普妥（阿托伐他汀鈣片或Lipitor)，具有降血脂良 效，該藥物的母核骨架就含有吡咯。通過苯并三唑協助的縮合反應可以制備相關類型的四 氫吡咯并吡嗪衍生物，參考文獻見J. 〇rg. Chem. 2002, 67, 8220。由于多取代四氫吡咯并吡 嗪并異吲哚衍生物的通常擁有較高的生物活性，而且經常能作為有機合成的重要中間體， 因此進一步開發該類衍生物的高效的制備方法，對新藥篩選有重要意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種反應溫和、操作簡便的制備四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍 生物的方法。
[0004] 本發明的四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍生物的制備方法，其步驟是：以1-(2-氨基 乙基）吡咯和芳香醛為原料，在酸性催化劑存在下，在有機溶劑中回流反應6~24小時，經 過純化過程得到四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍生物；1-(2-氨基乙基）吡咯和芳香醛和酸性 催化劑之間的摩爾比為1 :2~2. 2 :0. 05~0. 5 ;
[0005] 反應式為：
[0007] 式中：R1和R2選自Η、(^~(：5的烷基或CfCs的烷氧基。
[0008] 本發明中，所說的酸性催化劑為對甲基苯磺酸、苯磺酸、對乙基苯磺酸、三氟乙酸 或三氟甲磺酸。
[0009] 本發明中，所說的有機溶劑為乙腈、四氫呋喃、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、 2_甲基四氫呋喃或二氯乙烷。
[0010] 本發明的合成方法具有以下優點：
[0011] 1)反應條件溫和；
[0012] 2)反應通用性強；
[0013] 3)投料和后處理都非常簡單。
[0014] 4)反應起始原料容易獲得，產物具有多樣性。
【具體實施方式】
[0015] 以下實施例將有助于理解本發明，但不限于本發明的內容：
[0016] 實施例1
[0017] 以1-(2-氨基乙基）吡咯（1毫摩爾）和對甲基苯甲醛（2毫摩爾）為原料，在對甲 苯磺酸催化劑（〇. 5毫摩爾）存在下，在10毫升四氫呋喃中回流反應24小時，反應液減壓 濃縮至干，濃縮的混合物經過柱層析純化過程得到10-甲基-8 (對甲苯基）-5, 6, 8, 12b-四 氫吡咯[2'· Γ :3,4]并吡嗪[2, Ι-a]異吲哚，產率 88 % NMR(400MHz，CDC13) δ 7· 66 (2H)，7· 23 (2H)，7· 12 (2H)，7· 05 (2H)，6· 38 (d，J = 3. 7Hz，1H)，6· 01 (d，J = 3. 7Hz, 1H), 3. 98 (2H), 3. 89 (d, J = 6. 6Hz, 2H), 3. 82 - 3. 69 (m, 3H), 2. 40 (s, 3H), 2. 33 (s, 3H) ppm ;MS (El) :m/z (M+) : 314。
[0019] 實施例2
[0020] 以1-(2-氨基乙基）吡咯（1毫摩爾）和對甲氧基苯甲醛（2. 2毫摩爾）為原料， 在苯磺酸催化劑（〇. 05毫摩爾）存在下，在10毫升二氯乙烷中回流反應12小時，反應液用 20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后減壓濃縮至干，濃縮的混合物經過柱層析純化過程得到 10-甲氧基-8 (對甲氧基苯基）-5, 6, 8, 12b-四氫吡咯[2'. Γ : 3, 4]并吡嗪[2, Ι-a]異吲 哚，產率85%。
[0022] 實施例3
[0023] 以1-(2-氨基乙基）-2_乙基吡咯（1毫摩爾）和對甲氧基苯甲醛（2.0毫摩爾） 為原料，在三氟乙酸催化劑（0. 15毫摩爾）存在下，在10毫升甲苯中回流反應24小時，反 應液用20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后減壓濃縮至干，濃縮的混合物經過柱層析純化 過程得到3-乙基10-甲氧基-8 (對甲氧基苯基）-5, 6, 8, 12b-四氫吡咯[2'. Γ : 3, 4]并吡 嗪[2, Ι-a]異吲噪，產率75%。
【主權項】
1. 一種四氨化咯并化嗦并異嗎I噪衍生物的制備方法，其步驟是：W1- (2-氨基乙基） 化咯和芳香醒為原料，在酸性催化劑存在下，在有機溶劑中回流反應6~24小時，通過純化 過程得到四氨化咯并化嗦并異嗎I噪衍生物；1- (2-氨基乙基）化咯和芳香醒和酸性催化劑 之間的摩爾比為1 :2~2. 2 :0. 05~0. 5 ; 反應式為：式中：Ri和R2選自H、C1~C5的烷基或C1~C5的烷氧基。2.根據權利要求1所述的制備四氨化咯并化嗦并異嗎I噪衍生物的方法，其特征在于所 說的酸性催化劑為對甲基苯橫酸、苯橫酸、對乙基苯橫酸、Ξ氣乙酸或Ξ氣甲橫酸。3.根據權利要求1所述的制備四氨化咯并化嗦并異嗎I噪衍生物的方法，其特征在于所 說的有機溶劑為乙臘、四氨巧喃、甲苯、苯、二甲苯、甲基叔下基酸、2-甲基四氨巧喃或二氯 乙燒。
【專利摘要】本發明公開了一種四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍生物的制備方法。它是以1-（2-氨基乙基）吡咯和芳香醛為原料，在酸性催化劑存在下，在有機溶劑中回流反應6～24小時，經簡易后處理純化過程即可獲得四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍生物。本發明反應條件溫和，工藝簡單，操作便捷；所得四氫吡咯并吡嗪并異吲哚衍生物有潛在的良好的生物活性，并可以作為有機合成中間體使用。
【IPC分類】C07D487/14
【公開號】CN105315288
【申請號】CN201510823644
【發明人】顧昊睿, 金恩澤, 林旭鋒
【申請人】浙江大學
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2015年11月24日