一種達比加群酯的合成及純化方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥合成相關領域，具體涉及一種達比加群酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 達比加群脂（Pradaxa)是德國勃林格殷格翰公司研發生產的口服直接凝血酶抑 制劑，它是達比加群（Dabigatran)的前體藥物。于2008年4月首次在德國和英國上市。達 比加群具有直接抗凝血活性，與其他藥物作用少，可直接口服，無需進行凝血測試，也不用 改變飲食習慣，是預防中風的推薦藥物。2008年歐盟獲準用于全髖或全膝關節置換術后靜 脈血栓的預防，2010年FDA批準用于降低非瓣膜性房顫患者預防血栓和腦卒中的發生。甲 磺酸達比加群酯是及華法林之后50年來首個上市的全新口服直接抗凝血藥物，是抗凝血 治療領域和潛在致死性血栓領域的一項重大突破。
[0003] 但是現有的達比加群脂各中間體的合成方法中均是采用柱層析的方法進行純化， 在工業生產中不易操作，成本昂貴，難于產業化推廣。
【發明內容】
[0004] 本發明針對現有技術中的不足，提供一種達比加群酯的合成方法，以N-(4-氰基 苯基）甘氨酸和3-[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原 料，通過一系列反應制備得到達比加群酯化合物并進行純化，路線簡單，且純化無需進行柱 層析分離，為工業化生產提供了一條可行的合成路線。
[0005] 本發明的技術方案是：
[0006]-種達比加群酯的合成方法，包括如下步驟：
[0007] 步驟1:將式（1)化合物溶于二氯甲烷中，緩慢滴加至式（2)化合物的溶液中；室 溫下攪拌過夜，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯和水萃取，取有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干 溶劑；加入乙酸，加熱回流2小時，待反應結束后蒸干乙酸，用氨水調pH至9,用乙酸乙酯和 水萃取，取有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑；加入乙酸乙酯溶解，攪拌2小時后過 濾，干燥，得到產物（3);
[0008] 步驟2:將產物（3)加入到無水乙醇中，攪拌20min，降溫至0攝氏度，通入氯化氫 氣體至飽和，持續通氯化氫氣體1小時，室溫攪拌反應12小時，蒸去過量的氯化氫和乙醇， 重新溶于無水乙醇溶液中，降溫至〇攝氏度，通入氨氣至飽和，室溫下攪拌過夜，過濾后蒸 干溶劑，加入乙酸乙酯和乙醇按照體積比9 :1混合的溶液，攪拌2小時，過濾后干燥，得到產 物⑷；
[0009] 步驟3 :將產物（4)溶于三氯甲烷中，緩慢滴加三乙胺，室溫下攪拌30分鐘，滴加 溶有式（5)的三氯甲烷溶液，滴畢室溫繼續攪拌過夜，加入飽和的氯化鈉水溶液，攪拌均 勻，待清晰分層后，分出有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯， 加熱到60攝氏度，攪拌溶解，過濾后，緩慢降溫進行重結晶，過濾得到式（6)所示的達比加 群酯。
[0010]
[0011] 其中，式⑴為3-[(3_氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 醋；
[0012] 式⑵為N- (4-氰基苯基）甘氨酸；
[0013] 式⑶為3-({2-[(4_氰基-苯亞胺）_亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基}_吡啶-2-亞胺）丙酸乙酯；
[0014] 式⑷為3-[[[2-[[(4_脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；
[0015] 式（5)為氯甲酸正己酯。
[0016] 優選的，步驟1所述式（2)溶液的配制方法為將式（2)化合物加入到二氯甲烷中， 攪拌10分鐘后降溫至〇攝氏度，加入N，N-羰基二咪唑（簡稱HoBt)，攪拌20分鐘后加入 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽（簡稱EDC1)，繼續攪拌1小時，緩慢升至室溫。
[0017] 本發明的有益效果是：
[0018] (1)以N-(4-氰基苯基）甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（吡 啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原料合成達比加群酯，路線簡單，原料易得，適于工業生產。
[0019] (2)確定了各中間體純化方法，避免了柱層析分離，操作簡單，適于進行工業生產。 [0020] (3)利用三乙胺為堿，進行反應，產生的雜質較少，產率較高，且利用重結晶的方法 進行提純，避免了柱層析分離，適于工業生產。
【附圖說明】
[0021] 附圖1本發明實施例中步驟1所得的產物（3)的HPLC圖譜；
[0022] 附圖2本發明實施例中步驟2所得的產物⑷的HPLC圖譜；
[0023] 附圖3本發明實施例中步驟3所得的產物達比加群酯的的HPLC圖譜。
【具體實施方式】
[0024] 本發明的【具體實施方式】如下：
[0025] 實施例：
[0026] 乙酸乙酯分析純
[0027] 1.中間體3-({2-[(4_氰基-苯亞胺）_亞甲基]-1-亞甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基}_吡啶-2-亞胺）丙酸乙酯（3)的合成
[0028] 將3·09g(17·52mmol)N-(4-氰基苯基）甘氨酸⑵加入到40ml二氯甲烷中，攪拌 10分鐘后降溫至〇攝氏度，加入2. 37g(17. 52mmol)N，N-羰基二咪唑（簡稱HoBt)，攪拌20 分鐘后加入3. 36g(17. 52mmol) 1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽（簡稱EDC1)，繼 續攪拌1小時，緩慢升至室溫。
[0029] 再將5g(14. 6mmol) 3_[ (3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基）（批陡-2-基）氨基]丙酸 乙酯（1)溶于30ml二氯甲烷中，緩慢滴加至上述溶液中。室溫下攪拌過夜。蒸干溶劑，加 入乙酸乙酯和水萃取，取有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑。加入70ml乙酸，加熱 回流2小時，用TLC板監測反應完全后，蒸干乙酸，用氨水調pH至9,用乙酸乙酯和水萃取， 取有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑。得到紅棕色固體5. 96g，產率為84. 7%。加 入50ml的乙酸乙酯，攪拌2小時后過濾，干燥，HPLC檢測純度97. 98%，見附圖1。
[0030] 2.中間體3-[[[2-[[(4-脒基苯基）氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯⑷的合成
[0031] 將5g(10. 36mmol) (3)加入到50ml無水乙醇中，攪拌20min，降溫至0攝氏度，通入 氯化氫氣體至飽和，持續通氯化氫氣體1小時，室溫攪拌反應12小時，蒸去過量的氯化氫和 乙醇，重新溶于50ml無水乙醇溶液中，降溫至0攝氏度，通入氨氣至飽和，室溫下攪拌過夜。 過濾后蒸干溶劑，得到4. 98g，加入80ml乙酸乙酯和乙醇按照體積比9 :1混合的溶液，攪拌 2小時，過濾后干燥，HPLC檢測，純度為90. 60%，見附圖2。
[0032] 3.達比加群酯的合成
[0033] 將5g(9. 33mmol) (4)溶于40ml三氯甲烷中，緩慢滴加3. 77g(37. 32mmol)三乙胺， 室溫下攪拌30分鐘，滴加40ml溶有3. 07g(18. 66mmol)氯甲酸正己酯（5)的三氯甲烷溶液， 滴畢室溫繼續攪拌12小時，加入飽和的氯化鈉水溶液，攪拌均勻，待清晰分層后，分出有機 層，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸去溶劑，得粗固體5. 27g產率90. 0%。加入50ml乙酸 乙酯，加熱到60攝氏度，攪拌溶解，過濾后，緩慢降溫進行重結晶，過濾得固體，HPLC檢測純 度為98. 54%，見附圖3。
[0034] 實驗例：
[0035] 步驟2中氯化氫通入量實驗
[0036] (1)用飽和氯化氫的乙醇溶液
[0037] 將5g(10. 36mmol) (1)加入到20ml乙醇中，滴加70ml氯化氫-乙醇溶液，室溫攪 拌反應10小時，TLC板監測反應原料沒有反應完全。
[0038] (2)在乙醇溶液中通入氯化氫氣體至飽和
[0039] 將5g(10. 36mmol) (2)加入到50ml乙醇中，冷卻至0度，通入氯化氫氣體至飽和， 室溫下攪拌反應過夜，TLC板監測反應原料沒有反應完全。
[0040] (3)通氯化氫氣體至飽和后繼續通氯化氫氣體至原料反應完全
[0041] 可明顯看出，氯化氫氣體需要通入至飽和后，還需要繼續通氯化氫氣體至原料反 應完全。
【主權項】
1. 一種達比加群酯的合成方法，包括如下步驟： 步驟1 :將式（1)化合物溶于二氯甲烷中，緩慢滴加至式（2)化合物的溶液中；室溫下攪 拌過夜，蒸干溶劑，加入乙酸乙酯和水萃取，取有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑； 加入乙酸，加熱回流2小時，待反應結束后蒸干乙酸，用氨水調pH至9,用乙酸乙酯和水萃 取，取有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干溶劑；加入乙酸乙酯溶解，攪拌2小時后過濾， 干燥，得到產物（3); 步驟2 :將產物（3)加入到無水乙醇中，攪拌20min，降溫至0攝氏度，通入氯化氫氣體 至飽和，持續通氯化氫氣體1小時，室溫攪拌反應12小時，蒸去過量的氯化氫和乙醇，重新 溶于無水乙醇溶液中，降溫至〇攝氏度，通入氨氣至飽和，室溫下攪拌過夜，過濾后蒸干溶 劑，加入乙酸乙酯和乙醇按照體積比9 :1混合的溶液，攪拌2小時，過濾后干燥，得到產物 (4)； 步驟3 :將產物（4)溶于三氯甲烷中，緩慢滴加三乙胺，室溫下攪拌30分鐘，滴加溶有 氯甲酸正己酯的三氯甲烷溶液，滴畢室溫繼續攪拌過夜，加入飽和的氯化鈉水溶液，攪拌均 勻，待清晰分層后，分出有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯， 加熱到60攝氏度，攪拌溶解，過濾后，緩慢降溫進行重結晶，過濾得到式（6)所示的達比加 群酯。2. 根據權利1所述的達比加群酯的合成方法，其特征在于步驟1所述式（2)溶液的配 制方法為將式（2)化合物加入到二氯甲烷中，攪拌10分鐘后降溫至0攝氏度，加入N，N-羰 基二咪唑，攪拌20分鐘后加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽，繼續攪拌1小時， 緩慢升至室溫。
【專利摘要】本發明涉及醫藥合成相關領域，具體涉及一種達比加群酯的合成方法，以N-（4-氰基苯基）甘氨酸和3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原料，通過一系列反應及純化方法制備得到達比加群酯化合物，路線簡單，原料易得，且純化無需進行柱層析分離，適于進行工業生產。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN105315257
【申請號】CN201410286061
【發明人】趙迎春, 李繼仁, 葉芳
【申請人】華仁藥業股份有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年6月24日