一種化合物晶型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物晶型。
【背景技術】
[0002] 對于同一種化合物來說，通常會有兩種或多種不同的結晶狀態，而不同的晶型則 通常會表現出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、穩定性、熔點、顏色、可濾性、密度和流 動性等。因此，對于藥物而言，研制出溶解性和穩定性更好的晶型具有非常重要的意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種新的化合物及其新晶型。
[0004] 本發明提供了如式1所示的化合物，
[0005]
[0006]本發明提供了式1所示化合物的晶型I，
[0007]
[0008] 該晶型為單斜晶系，空間群為P2i，晶胞參數為a=10.3943(10)A，α= 90.00°， b=14.0614(10)A,β= 75.971 (9)。，G=l3.f787(l3)A，γ= 90.00。，Ζ= 2,晶胞體積 為 1982.2(3)Α3。
[0009] 進一步地，所述晶型的熔點為165-166°c。
[0010] 進一步地，所述晶型中式I化合物的ee值在95%以上，優選為99%。
[0011] 本發明還提供了上述晶型I的制備方法，它包括如下操作步驟：
[0012]
[0013] 向烯丙基取代的四氫吡喃醇化合物5t的無水乙腈溶液中加入單質 碘I2(152. 3mg，0. 6mmol),碳酸氫鈉NaHC03(50. 4mg，0. 6mmol)以及碘化鉀 ΚΙ(3. 3mg，0. 02mmol). 0°C下攪拌4小時，向其加入乙酸乙酯（20mL)以及硫代硫酸鈉飽和水 溶液（30mL).將分離得到的水相用醚（3X10mL)萃取并和所得有機相溶液共同蒸餾旋干。 所得殘留物通過硅膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20:1)，薄層檢測，取目標物洗脫部位， 除去溶劑，加入正己烷，超聲并同時用鋼刀進行搗碎，向其中緩慢滴加乙酸乙酯直至固體顏 色純白，抽濾得到純品。將純品置于干凈試管中，加入盡量少乙酸乙酯使其溶解，再緩慢滴 加正己烷至溶液剛好渾濁，加熱溶液至澄清，將試管置于陰涼通風處至結晶析出。
[0014] 其中，所述化合物5t由如下方法制備得到：
[0016]
外消旋體；
[0017] R1選自苯環，R2選自乙基，R3選自
[0018] 具體操作步驟如下：
[0019] 式1所示硝基烯烴和式2所示羰基化合物在DMAP存在下，以MeCN做溶劑，室溫攪 拌得到MBH加成產物rac-3 ;接著一鍋法加入式4所示醛、催化劑和冰醋酸，室溫下進行反 應，用TLC監測至反應結束，濃縮并經硅膠柱層析，PE/EA= 10 :1洗脫分離得到MBH產物 (S) -3和式5所示手性四氫吡喃醇產物；所述催化劑選自N，N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨 醇或L-脯氨酸。
[0020] MBH即貝里斯-希爾曼反應。
[0021 ] 進一步地，式1所示硝基烯烴：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示酸：催 化劑：冰醋酸=〇· 5-1.Ommol: 1.Ommol:0· 05-0. 2mmol:1.0-2.Ommol:0.1-0. 3mmol： 0. 1-0. 2mmol;優選地，式1所示硝基烯烴：式2所示羰基化合物：DMAP:式4所示酸：催化 劑：冰醋酸=〇· 5mmol: 1.Ommol：0. 05mmol： 1.Ommol：0.lmmol：0.lmmol〇
[0022] 本發明還提供了上述化合物或晶型在制備治療抗細菌或抗腫瘤的藥物中的用途。
[0023] 進一步地，所述細菌為葡萄球菌；優選的，所述葡萄球菌為金黃色葡萄球菌或表皮 葡萄球菌。
[0024] 進一步地，所述腫瘤為肺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、白血病。
[0025] 本發明式1化合物晶型，具備一定的抗菌和抗腫瘤活性，所得晶型引濕性不明顯， 穩定性良好，為后期產品運輸、貯藏或者制劑過程提供了極大便利。
[0026] 以下通過【具體實施方式】對本發明作進一步的詳細描述，但并不限制本發明，本領 域技術人員可以根據本發明作出各種改變和變形，只要不脫離本發明的精神，均應屬于本 發明所附權利要求的范圍。
【附圖說明】
[0027] 圖1本發明晶型I的立體結構投影圖。
【具體實施方式】
[0028] 實施例1化合物5t的制備
[0030] 硝基烯烴1 (0. 5mmol)和具有活性的羰基化合物2 (1.Ommol)在 DMAP(6.lmg，0. 05mmol)的存在下，以MeCN做溶劑，室溫攪拌30min得到MBH加成產物 rac-3。接著一鍋法加入酸4(1.Ommol)，N,N-二苯基脯氨醇娃醚（32. 5mg, 0.lmmol)和冰醋 酸（6.0mg，0.lmmol)。反應在室溫下進行，用TLC監測反應進程。濃縮并硅膠柱層析（PE/ EA= 10 :1)先后分離得到MBH產物⑶-3和手性四氫吡喃醇產物5。
[0031] 反應式中所述R1~R3基團，均根據5t化合物結構進行選擇，所得化合物如下：
[0033] 7. 31-7. 22 (m, 3H), 7. 12 (d,J= 7. 2Hz, 2H), 5. 39 (dd,J= 6. 8Hz,J= 4. 0Hz, 1H), 5. 23 (dd,J= 10. 0Hz,J= 6. 0Hz, 1H), 5. 10 (d,J= 5. 6Hz, 1H), 4. 76 (d,J= 9. 6H z, 1H), 4. 29-4. 22 (m, 2H), 4. 00-3. 84 (m, 1H), 3. 30 (t,J= 11. 2Hz, 1H), 2. 80-2. 73 (m, 1H), 1 ? 50(s, 3H), 1. 40(s, 3H), 1. 24(t,J= 7. 2Hz, 3H)ppm;碳譜13CNMR(100MHz，CDC13) :δ= 16 7. 94, 137. 74, 137. 22, 128. 63, 128. 08, 127. 74, 121. 13, 97. 12, 89. 30, 68. 95, 62. 31, 47. 24, 44. 25, 25. 72, 18. 31, 13. 85ppm;高分辨質譜ESIHRMS:計算值C1SH23N06+Na372. 1423,實測 值 372. 1419.
[0034] 實施例2式1化合物的制備
[0035]
[0036] 向烯丙基取代的四氫吡喃醇化合物5t的無水乙腈溶液中加入單質 碘I2(152. 3mg，0. 6mmol),碳酸氫鈉NaHC03(50. 4mg，0. 6mmol)以及碘化鉀 ΚΙ(3. 3mg，0. 02mmol). 0°C下攪拌4小時，向其加入乙酸乙酯（20mL)以及硫代硫酸鈉飽和水 溶液（30mL).將分離得到的水相用醚（3X10mL)萃取并和所得有機相溶液共同蒸餾旋干。 所得殘留物通過硅膠柱層析法（石油醚：乙酸乙酯=20:1)，薄層檢測，取目標物洗脫部位， 除去溶劑，加入正己烷，超聲并同時用鋼刀進行搗碎，向其中緩慢滴加乙酸乙酯直至固體顏 色純白，抽濾得到純品。將純品置于干凈試管中，加入盡量少乙酸乙酯使其溶解，再緩慢滴 加正己烷至溶液剛好渾濁，加熱溶液至澄清，將試管置于陰涼通風處至結晶析出。
[0037] 計算收得白色固體四氫吡喃醇產物75.lmg(收率79% )，通過高效液相手性 CelluCoat色譜柱測得其ee值為99% (15%異丙醇/正己烷，lmL/min)，UV220nm，t_OT = 21. 55min，tnajOT = 29. 26min.熔點 165-166°C;旋光值[a]D2〇-151. 4(c= 0· 12inCH2C12); 氫譜1HNMR(400MHz，CDC13) :δ= 7. 39-7. 31 (m，3H)，7. 27(d，J= 7. 6Hz，2H)，5. 44(d，J =8.0Hz，1H) ,5.27-5. 20 (m，2H) ,4.21 (dd，J= 14.4Hz，J= 7. 2Hz，2H) ,3.85 (d，J= 12.0Hz，1H) ,3.75 (t，J= 11.2Hz，1H) ,2.37-2. 29 (m，1H), 1.51 (s，3H), 1.37 (s，3H), 1.27(t ，J= 7. 2Hz, 3H)ppm;碳譜13CNMR(100MHz,CDC13) :δ= 167. 32, 134. 32, 128. 92, 128. 63, 1 28. 45, 99. 78, 86. 28, 84. 87, 73. 86, 62. 40, 52. 10, 45. 47, 30. 92, 26. 72, 25. 81，13. 83ppm;高 分辨質譜ESIHRMS:計算值C1SH22IN06+Na498. 0390,實測值 498. 0387.
[0038] 表1X-單晶衍射晶體結構數據
[0039]
[0040] 以下通過試驗例具體說明本發明的有益效果。
[0041] 下述試驗中，受試藥均運用DMS0溶解配制濃度。
[0042] 試驗例1抗癌活性研究
[0043] 采用MTT法，測定本發明化合物6t的抗癌活性，結果見下表：
[0044]表2
[0045]
[0046] 注：上述活性數值為抑制率，如數值為0. 87則藥物在該濃度下的抑制率為87%。
[0047] 由上述結果可知，本發明化合物晶型對人肺癌細胞、前列腺癌細胞、白血病、腺癌 等有一定的抑制作用。
[0048] 試驗例2抗菌活性
[0049] 采用MTT法，測定本發明化合物6t的抗菌活性，結果見下表：
[0050] 表3
[0051]
[0052] 標注：空白表示沒有活性。
[0053]經試驗表明，本發明制備的化合物，具備一定的抗菌和抗腫瘤活性，所得晶型引濕 性增加不明顯，穩定性良好，為后期產品運輸、貯藏或者制劑過程提供了極大便利。
【主權項】
1. 如式1所示的化合物，2. 式1所示化合物的晶型I，其特征在于：該晶型為單斜晶系，空間群為P2i，晶胞參數為8=10.3943(10)/^，α = 90. 00°， b=14.0614(10)A，β = 75.971 (9)。，e=13,9787(13)A，Υ = 90.00。，Ζ = 2,晶胞體積 為 1982.2(3)靈3。3. 根據權利要求2所述的晶型I，其特征在于：所述晶型的熔點為165-166°c。4. 根據權利要求2所述的晶型I，其特征在于：所述晶型中式I化合物的ee值在95% 以上，優選為99%。5. 權利要求2-4任意一項所述晶型I的制備方法，其特征在于：它包括如下操作步 驟：向烯丙基取代的四氫吡喃醇化合物5t的無水乙腈溶液中加入單質碘、碳酸氫鈉以及 碘化鉀，〇°C下攪拌4小時，向其加入乙酸乙酯以及硫代硫酸鈉飽和水溶液，將分離得到的 水相用醚萃取并和所得有機相溶液共同蒸餾旋干；所得殘留物通過硅膠柱層析法，以石油 醚：乙酸乙酯=20:1洗脫，薄層跟蹤，取目標物洗脫部位，除去溶劑，加入正己烷，超聲并同 時搗碎，向其中緩慢滴加乙酸乙酯直至固體顏色純白，抽濾得到純品；取純品，加入乙酸乙 酯使其溶解，再緩慢滴加正己烷至溶液剛好渾濁，加熱溶液至澄清，將試管置于陰涼通風處 至結晶析出。6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述化合物5t由如下方法制備得 到：R1選自苯環，R2選自乙基，R3選自 具體操作步驟如下： 式1所示硝基烯烴和式2所示羰基化合物在DMAP存在下，以MeCN做溶劑，室溫攪拌得 到MBH加成產物rac-3 ;接著一鍋法加入式4所示醛、催化劑和冰醋酸，室溫下進行反應，用 TLC監測至反應結束，濃縮并經硅膠柱層析，PE/EA= 10 :1洗脫分離得到MBH產物（S)-3和 式5所示手性四氫吡喃醇產物；所述催化劑選自N，N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨醇或L-脯 氨酸。7. 根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于：式1所示硝基烯烴：式2所示羰 基化合物：DMAP :式 4 所不酸：催化劑：冰醋酸=0· 5-1. Ommol: 1. Ommol ：0. 05-0. 2mmo1 ： 1.0-2· Ommol :0.1-0. 3mmol :0.1-0. 2mmo1 ;優選地，式1所不硝基烯煙：式2所不撰基化合 物：DMAP :式 4 所不酸：催化劑：冰醋酸=0· 5mmol: 1. Ommol ：0. 05mmol ： 1. Ommol ：0. lmmol ： 0.lmmolo8. 權利要求1-4任意一項所述化合物或晶型在制備治療抗細菌或抗腫瘤的藥物中的 用途。9. 根據權利要求8所述的藥物，其特征在于：所述細菌為葡萄球菌；優選的，所述葡萄 球菌為金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。10. 根據權利要求8所述的藥物，其特征在于：所述腫瘤為肺癌、前列腺癌、非小細胞肺 癌、白血病。
【專利摘要】本發明提供了一種新的化合物及其新晶型。本發明式1化合物晶型，具備一定的抗菌和抗腫瘤活性，所得晶型引濕性不明顯，穩定性良好，為后期產品運輸、貯藏或者制劑過程提供了極大便利。
【IPC分類】A61K31/35, C07D493/04, A61P35/02, A61P35/00, A61P31/04
【公開號】CN105272991
【申請號】CN201410415634
【發明人】彭成, 韓波, 謝欣, 黃維, 李想, 楊磊, 冷海軍, 王彪, 趙倩
【申請人】成都中醫藥大學
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年8月21日