一種坎格列凈中間體2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及坎格列凈中間體2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備方 法，屬于醫藥領域。 技術背景
[0002]Canagliflozin坎格列凈，S卩（1S)-1，5_ 脫氫-l-C-[3-[[5_(4-氟苯基）-2_ 噻吩 基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，結構如式III所示。該藥品是由強生制藥公司的子 公司楊森制藥公司研發，于2013年3月29日獲FDA批準用于治療II型糖尿病的降血糖藥 物，是FDA批準的首個鈉-葡萄糖-協同轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑。根據卡格列凈的市場 占有率及糖尿病患者人數持續上漲及患者控制血糖的難度加大，分析師們預測這款藥物到 2016年的銷售額會超過6億美元。結構如式I所示2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯） 噻吩是合成卡格列凈的重要中間體，因此，鑒于坎格列凈的市場前景，對2-(2-甲基-5-溴 芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的合成進行研究是非常必要的。
[0003]
[0004] 化合物專利CN103214471報道以原料（5-溴-2-甲基苯基）[5-(對氟苯基）噻 吩-2-基]甲酮進行還原反應得到2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩，反應條件 為在酸（BF3.Et20或三氟乙酸、甲磺酸等）存在下在適當溶劑下（如乙腈，二氯甲烷等），用 硅烷試劑（三乙基硅烷等）處理，或在堿存在下在適當溶劑（乙二醇等）中，用聯氨處理。 該方法使用硅烷試劑價格昂貴，且后處理繁瑣。
[0005]
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種坎格列凈中間體2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟 苯）噻吩的制備方法，該方法是以（5-溴-2-甲基苯基）[5-(對氟苯基）噻吩_2_基]甲 酮為原料，在硼烷的作用下經還原反應得到2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩，該 制備方法轉化完全，還原試劑價格便宜，后處理簡單，所得產物純度高，反應收率高，制備方 法簡便，易于工業應用。本發明的目的是通過以下技術方案實現的：
[0007] -種如式（I)所示的化合物2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備 方法，包括以下步驟：將如式（II)所示的化合物（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻 吩-2-基]甲酮在硼烷作用下經還原反應得到式（I)化合物。
[0008] 本發明中原料（5-溴-2-甲基苯基）[5-(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮的合成可 按照CN101801371實施例1所描述的。本發明具體步驟如下：
[0009] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氫呋喃 100ml中，加入1M硼烷四氫呋喃絡合物4ml，體系加熱至50~55°C反應12小時，原料反應 完全，加入20ml水，50ml二氯甲燒萃取后濃縮得到2- (2-甲基_5_溴芐基）_5_ (4-氟苯） 噻吩9. 5g，純度99. 0 %，收率97. 7 %。
[0010] 所述的一種2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備方法，其中所述的 硼烷可以直接使用硼烷溶劑或就地產生的硼烷。就地產生的硼烷可以通過堿金屬硼氫化 物與路易斯酸反應產生，堿金屬選自鈉或鉀，所述的堿金屬硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化 鉀、三乙酰氧基硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉等；所述的路易斯酸選自三氯化鋁、三氟乙酸或三 氟化硼乙醚溶液。
[0011] 所述的一種2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備方法，其中所述還 原反應是在惰性溶劑下進行的，所述的惰性溶劑優選自醚類或氯代烷烴，其中醚類溶劑選 自四氫呋喃或二甲基四氫呋喃，氯代烷烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
[0012] 所述的一種2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備方法，其特征在于 反應溫度為-20~85°C。
[0013] 采用本發明制備2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的方法具有如下優點： 所使用的還原試劑價格便宜，得到的產物純度高，后處理簡單。
【具體實施方式】
[0014] 下面通過實施例來進一步說明本發明。應該正確理解的是：本發明的實施例中僅 是用于說明本發明而給出，而不是對本發明的限制。
[0015] 實施例1 :
[0016] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氫呋喃 100ml中，加入1M硼烷四氫呋喃絡合物4ml，體系加熱至50~55°C反應12小時，原料反應 完全，加入20ml水，50ml二氯甲燒萃取后濃縮得到2- (2-甲基_5_溴芐基）_5_ (4-氟苯） 噻吩9. 5g，純度99. 0 %，收率97. 7 %。
[0017]lHNMR(DMS0-d6) δ 2. 25 (3H，S)，4. 15 (2H，s，Ph-CH2-thio)，6. 85 (1H，d， J = 3. 5Hz, thio), 7. 17 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 21 (2H, quasi-t), 7. 31 (1H, d, J = 3. 5Hz, thio),7. 36 (1H, dd, J = 8. 0, 1. 9Hz),7. 44 (1H, d, J = 1. 9Hz),7. 60 (2H, m).
[0018] Anal.CalcdforC18H14BrFS:C, 59. 84 ；H, 3. 91 ；Br, 22. 12 ；F, 5. 26 ；S, 8. 87. Found:C, 59. 89 ；H, 3. 86 ；Br, 21. 93 ；F, 5. 17 ；S, 8. 85.
[0019] 實施例2:
[0020] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5-(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮lOg溶于四氫呋喃 100ml中，加入1. 5g硼氫化鈉，7.lg無水三氯化鋁，體系加熱至50~55°C反應12小時，原料 反應完全，加入20ml水，100ml乙酸乙酯萃取后濃縮得到2- (2-甲基-5-溴芐基）-5- (4-氟 苯）噻吩9. 4g，，純度98. 5 %，收率96. 1 %。
[0021] 實施例3:
[0022] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮20g溶于四氫 呋喃200ml中，加入4. 4g硼氫化鉀，14. 2g無水三氯化鋁，體系加熱至50~55°C反應12 小時，原料反應完全，加入40ml水，200ml乙酸乙酯萃取后濃縮得到2-(2-甲基-5-溴芐 基）-5- (4-氟苯）噻吩18. 4g，，純度98. 6 %，收率94. 2 %。
[0023] 實施例4 :
[0024] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮30g溶于四氫呋喃 300ml中，加入9. 0g硼氫化鈉，加入1M三氟化硼乙醚絡合物30ml，體系加熱至60~70°C反 應12小時，原料反應完全，加入60ml水，300ml乙酸乙酯萃取后濃縮得到2-(2-甲基-5-溴 芐基）-5- (4-氟苯）噻吩28. 2g，，純度97. 9 %，收率95. 6 %。
[0025] 實施例5 :
[0026] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5-(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于二氯甲烷 100ml中，加入1. 5g硼氫化鈉，加入7. 3g三氟乙酸，體系加熱至40~45°C反應20小時，原 料反應完全，加入20ml水，100ml二氯甲燒取后濃縮得到2- (2-甲基_5_溴芐基）_5_ (4-氟 苯）噻吩9. 2g，，純度98. 5 %，收率94. 1 %。
[0027] 實施例6 :
[0028] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮25g溶于四氫呋 喃250ml中，加入11. 0g硼氫化鉀，加入36. 5g三氟乙酸，體系加熱至40~45°C反應22小 時，原料反應完全，加入50ml水，250ml乙酸乙酯萃取2次后濃縮得到2-(2-甲基-5-溴芐 基）-5- (4-氟苯）噻吩22. 75g，純度97. 8 %，收率92. 4 %。
[0029] 實施例7 :
[0030] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氫呋喃 100ml中，加入10. 5g三乙酰氧基硼氫化鈉，加入1M硼烷四氫呋喃絡合物8ml，體系加熱至 60~70°C反應28小時，原料反應完全，加入20ml水，100ml乙酸乙酯萃取2次后濃縮得到 2- (2-甲基-5-溴芐基）-5- (4-氟苯）噻吩9. 0g，，純度96. 8 %，收率90. 5 %。
[0031] 實施例8:
[0032] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮15g溶于四氫呋喃 150ml中，加入1M硼烷四氫呋喃絡合物30ml，體系在-20~-10°C反應48小時，原料反應 完全，加入30ml水，100ml二氯甲燒萃取后濃縮得到2- (2-甲基_5_溴芐基）_5_ (4-氟苯） 噻吩 14. 25g，，純度 98. 9 %，收率 97. 7 %。
[0033] 實施例9 :
[0034] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氫呋喃 100ml中，加入3. 0g硼氫化鈉，14. 2g無水三氯化鋁，體系在0~10°C反應24小時，原料反 應完全，加入20ml水，100ml乙酸乙酯萃取后濃縮得到2-(2-甲基_5_溴芐基）_5_ (4-氟 苯）噻吩9. 2g，，純度98. 0 %，收率93. 6 %。
[0035] 實施例10 :
[0036] 稱取（5-溴-2-甲基苯基）[5-(對氟苯基）噻吩-2-基]甲酮25g溶于1，2-二氯 乙烷250ml中，加入11. 0g硼氫化鉀，加入36. 5g三氟乙酸，體系加熱至80~85°C反應26 小時，原料反應完全，加入50ml水，250mll，2-二氯乙烷2次后濃縮得到2-(2-甲基-5-溴 芐基）-5-(4-氟苯）噻吩22. 35g，純度98. 1 %，收率91. 1 %。
[0037] 本發明提出的2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備方法已通過實 施例進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本
【發明內容】
、精神和范圍內對本文所述的 2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備方法進行改動或適當變更與組合，來實現 本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而 易見的，它們都被視為包括在本發明的精神、范圍和內容中。
【主權項】
1. 一種如式I所不的化合物2-(2-甲基-5-溴芐基）-5-(4-氟苯）噻吩的制備方法，包 括以下步驟：將如式II所示的化合物（5-溴-2-甲基苯基）[5-(對氟苯基）噻吩-2-基] 甲酮在硼烷作用下經還原反應得到式I化合物，2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述硼烷可以直接使用硼烷溶液或就地 產生的硼烷。3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述還原反應在惰性溶劑下進行。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于：所述的惰性溶劑選自醚或鹵代烷烴。5. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于：醚選自四氫呋喃或二甲基四氫呋喃。6. 根據權利要求3所述的方法，其特征在于：鹵代烷烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或 1，2-二氯乙烷。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述還原反應在溫度為-20~85°C下進 行。8. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于：所述就地產生的硼烷是使用堿金屬硼氫 化物與路易斯酸反應，堿金屬選自鈉或鉀。9. 根據權利要求8所述的方法，其特征在于：所述的堿金屬硼氫化物選自硼氫化鈉、硼 氫化鉀、三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。10. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于：所述的路易斯酸選自三氯化鋁、三氟乙 酸或三氟化硼乙醚溶液。
【專利摘要】本發明提供一種坎格列凈中間體2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩的制備方法，適用于做藥物或制備治療糖尿病藥物坎格列凈的中間體該方法包括將如式(II)所示的化合物(5-溴-2-甲基苯基)[5-(對氟苯基)噻吩-2-基]甲酮在硼烷或堿金屬硼氫化物與路易斯酸反應就地產生的硼烷作用下，在合適的溶劑和溫度下還原成式(I)化合物2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯)噻吩。該制備方法避免了使用昂貴試劑保證原料轉化完全，還原試劑價格便宜，后處理簡單，所得產物純度高，反應收率高，制備方法簡便，易于工業應用。
【IPC分類】C07D333/12
【公開號】CN105272960
【申請號】CN201410344963
【發明人】不公告發明人
【申請人】上海科勝藥物研發有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年7月18日
【公告號】WO2016008351A1