一種酸酐與β-疊氮二硫化物簡捷合成噻唑的新方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種以酸酐為底物，簡便合成噻唑化合物的新方法，屬于有機化學技 術范疇。
【背景技術】
[0002] 噻唑是一類重要的五元雜環化合物，并在人們的日常生活中也發揮著越來越重要 的作用。唑及其衍生物在多聚物、殺蟲劑、光核酸酶、藥物合成、液晶材料、抗氧化劑、熒光染 料等領域都有著廣泛的應用（J.SulfurChem. 2005,26,429-449.)。毫不夸張的說，這類化 合物正悄然改變著人們的生產、生活。
[0003] 正是鑒于噻唑類化合物廣闊的應用前景，對噻唑類化合物的合成、應用研究工作 一直沒有間斷過。尤其是對發展高效、簡潔、安全地噻唑啉和噻唑合成新方法的研究，一直 都是科學界研究的熱點。諸多已有的噻唑合成方法，雖然已經取得了許多有益的成果，但高 效、簡便、綠色、大規模高效制備噻唑類化合物的方法仍然緊缺。
[0004] 目前對于噻唑的合成大致可分為以下三條途徑：1.通過使用氧化試劑分步法，將 噻唑啉或噻唑烷氧化合成噻唑的方法，也是一種構建噻唑的常用策略；2.通過Hantzsch反 應來構建噻唑環的方法，仍然是有機化學家們的最普遍地選擇，經過一個多世紀的摸索，該 方法已經日臻完善，可靠成熟；3.近年來，使用Ugi反應等多組分反應制備噻唑的新方法， 也得到了深入的研究和發展。
[0005] 1、從噻唑烷、噻唑啉底物氧化制備
[0006] 噻唑烷和噻唑啉是與噻唑結構極為類似的五元雜環類化合物，它們通常被認為是 噻唑化合物的的前體。
[0007] 1981年，Badr小組利用溴代丁二酰亞胺和過氧苯甲酰將噻唑烷氧化得到噻唑 (Bull.Chem.Soc.Jpn. 1981, 54, 1844-1847.) 〇
[0008]
[0009] 2011年，Reginatio小組利用活化二氧化錳將噻唑烷氧化得到噻唑 (Tetrahedron2011, 67, 267-274.)〇
[0010]
[0011] 2010年，我國姚和軍小組報道了一種使用氧氣氧化噻唑啉生成噻唑的新方法學 (TetrahedronLett. 2010, 51, 1751-1753.)〇
[0012]
[0013] 1997年，Williams小組利用BrCCl3/DBU，在冰水浴條件下，完成了噻唑啉到噻唑化 合物的合成（TetrahedronLett. 1997, 38, 331-334.)。
[0014]
[0015] 2、Hantzsch反應合成噻唑
[0016] 1888年，研究發硫代酰胺類化合物（硫脲）與α-鹵代羰基化合物（溴代丙酮酸 乙酯）在酸催化下，可以高產率的生成噻唑（LiebigsAnn.Chem. 1888, 249, 31-33.)。
[0017]
[0018] 該方法目前為止，仍是噻唑合成最著名的方法之一。
[0019] 3、Ugi反應等多組分反應制備噻唑
[0020] 2000年，Domling小組通過多組分Ugi反應完成了噻唑化合物的合成 (TetrahedronLett. 2002, 43, 6897-6901.)〇
[0021]
[0022] 我們組也曾報道過一種一鍋法合成噻唑的新方法（專利號：201410113814. 6)
【發明內容】
[0024] 本發明的目的是針對已有噻唑合成方法底物制備繁瑣、步驟冗長等缺點，首次以 酸酐為底物，簡捷高效地完成噻唑化合物的化學合成。
[0025] 本發明涉及一種以酸酐為底物，一鍋法高效制備噻唑化合物的新方法，屬于有機 化學技術范疇。如通式I所示，酸酐底物在有機堿和有機膦試劑的作用下，與β_疊氮二硫 化物反應，簡便、高效地合成了目標噻唑化合物。
[0026] 本發明的有益效果：首次采用酸酐底物合成噻唑，且步驟簡短、操作簡單，有效避 免了多步反應所需的繁瑣后處理過程。無需加入昂貴的偶聯試劑，可以有效節約合成成本。 采用穩定的二硫化物代替多步反應所需的硫醇化合物，直接利用廉價易得的羧酸作為反應 底物，顯著提高了合成效率。反應在較溫和的條件下即可進行，且對多種底物有良好的適用 性。
【具體實施方式】：
[0027] (1)
[0029] 步驟一：取25ml燒瓶，避光的條件下，加入β -疊氮二硫化物200mg并用15ml四 氫呋喃溶解。
[0030] 步驟二：向體系中緩慢加入乙酸酐240mg和三乙胺300mg,并繼續攪拌半小時。
[0031] 步驟三：向體系中加入276mg三丁基膦，維持常溫反應1小時。
[0032] 步驟四：接著向體系中加入1. 2g三苯基膦，并加熱至回流并維持8小時。
[0033] 步驟五：冰水浴冷卻至0°C，緩慢向體系中加入活化二氧化錳1. 2g并繼續回流反 應1小時。后處理：冰水條件下，向體系中加入飽和氯化銨溶液淬滅反應并攪拌0. 5小時， 乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水洗后，用分液漏斗分出有機相，有機相經無水硫酸鈉干燥 后，減壓蒸干，得到黃色油狀物，硅膠柱分離（乙酸乙酯/石油醚=1:3)后得到白色固體 136mg(產率為 70 % )，核磁確認為目標噻唑產物1HNMR(400MHz) :δ2. 77 (s，3H)，3. 94 (s，3 Η), 8. 05 (s, 1H) ；13CNMR(lOOMHz)δ19. 3, 52. 4, 127. 4, 146. 5, 161. 8, 166. 9〇
【主權項】
1. 本發明提供了一種直接以酸酐和β-疊氮二硫化物為底物，通過一鍋法多步法合成 噻唑化合物的新方法。如通式I所示，此方法以廉價易得的酸酐為底物，操作簡便，經濟實 惠，在無需使用偶聯試劑的條件下，僅在有機膦試劑和有機堿的存在下，完成噻唑化合物的 合成，且該方法具有良好的底物適用性和拓展性。將酸酐底物與β -疊氮二硫化物溶解在有機溶劑中，向反應體系中加入有機堿和三丁 基膦和三苯基膦，在加熱回流的條件下，通過分子內Staudinger-Aza-Wittig反應,完成五 元噻唑啉中間產物的合成，最后通過加入氧化試劑，一鍋法完成噻唑化合物的簡便、高效合 成。 通式I中： 氏可為 CH3, 0CH3, 0CH2CH3, OC (CH3) 3, N (CH3) 2, N (CH2CH3) 2, NCH3 (0CH3)，或其它基團。 R2 可為 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5Hn，C6H13, C0CH3, C6H5, CH(CH3)2, -CH2-，2-C4H3S，2-C4H 30, m-c H3-C6H4, CH2 (CH2) 4C (CH3) 3, CH2C (CH3) 3, m- (N (CH3) 2) C6H4, P-CH3-C6H4 或其它基團。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，噻唑合成的反應條件為：有機膦試劑，堿， 氧化試劑，有機溶劑。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，反應溫度在_20°C -100°C之間。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，反應時間在5分鐘-200小時之間。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，反應溶劑可以為乙酸乙酯、乙醚、叔丁 基甲基醚、正丁醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、甲苯、吡啶、苯。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，有機堿試劑可以為吡啶、三乙胺、三甲胺、 四甲基乙二胺、1-羥基苯并三唑、喹啉、咪唑、4-二甲氨基吡啶、二異丙基乙基胺、1，8-二氮 雜雙環[5. 4. 0] -|^一碳-7-烯等，優選4-二甲氨基批陡。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，氧化試劑可以為高錳酸鉀、CuBr/ Cu(0Ac)2/t-Bu00C0Ph、DBU/NIS、DBU/BrCCl3,活化二氧化錳、Ni0 2、2, 3-二氯-5, 6-二氰 基-1，4-苯醌、NaH/DBU、氧氣等。
【專利摘要】本發明提供了一種直接以酸酐與β-疊氮二硫化物為底物，在中性有機膦、有機堿試劑和氧化試劑的共同作用下，一鍋法高效合成噻唑化合物的新方法。如通式I所示，本方法操作簡單、經濟，以市場有售的酸酐為底物、在溫和的堿性條件下，無需加入任何偶聯試劑即可方便地完成了噻唑化合物的合成。
【IPC分類】C07D277/56
【公開號】CN105272935
【申請號】CN201410341512
【發明人】劉義, 劉軍, 杜宇國
【申請人】中國科學院生態環境研究中心
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年7月17日