一種瑞格列奈化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種化合物及其制備方法，尤其設及一種瑞格列奈化合物及制備方 法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 瑞格列奈是由丹麥諾和諾德公司成功研制的一種治療II型糖尿病的藥物，于1997 年12月獲美國FDA批準，1998年先后在美國和歐洲各國上市。臨床上，瑞格列奈主要用于治 療飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的II型糖尿病（非膜島素依賴型） 患者。
[0003] 瑞格列奈外觀性狀為白色結晶性粉末，無臭。其在Ξ氯甲燒中易溶，在乙醇或丙酬 中略溶，在水中幾乎不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中微溶。
[0004] 目前針對瑞格列奈固體形態的研究不太多，本發明致力于提供一種全新的固體形 式的瑞格列奈。
【發明內容】
陽〇化]本申請人長期致力于瑞格列奈原料藥的深度和廣度研究，W期開發出多種形式的 瑞格列奈原料藥用于藥物制劑。
[0006] 本發明的一個目的是提供一種瑞格列奈化合物，該瑞格列奈化合物提高了原料藥 的溶解性、穩定性和生物利用度。
[0007] 本發明的另一個目的是提供制備上述瑞格列奈化合物的方法。
[0008] 本發明的再一個目的是提供上述瑞格列奈化合物的用途和包含該瑞格列奈化合 物的藥物。
[0009] 本發明所述的目的是通過W下技術方案實現的。
[0010] 一種瑞格列奈化合物，其具有如式（I)所示結構，該瑞格列奈化合物是W瑞格列 奈為活性成分，W葡甲胺為共晶形成物，一個瑞格列奈分子與一個葡甲胺分子組成基本結 構單元的藥物共晶，
[0011]
[0012] 其中A為葡甲胺，具有式（II)結構
[0013]
[0014]進一步的，上述瑞格列奈化合物，其使用化-Κα福射的X-射線粉末衍射圖譜，W 反射角2Θ表示，在5.8 + 0.2。，7.8±0.2。，10.7 + 0.2。，12.6 + 0.2。，16.4 + 0.2。、 18. 3 + 0. 2。，19. 8 + 0. 2。，22. 5 + 0. 2。，24. 9 + 0. 2。，28. 9 + 0. 2、39. 1 + 0. 2。處有特征 峰。
[0015] 上述瑞格列奈化合物，其差熱譜圖的最大吸熱峰為118+2Γ。
[0016] 一種上述瑞格列奈化合物，瑞格列奈化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0017] 將摩爾比為1:1的瑞格列奈、葡甲胺加入乙酸異戊醋-Ξ氯甲燒混合溶劑中，所述 瑞格列奈與乙酸異戊醋-Ξ氯甲燒混合溶劑的質量體積比為Ig:30ml~40ml;所述乙酸異 戊醋-Ξ氯甲燒混合溶劑中Ξ氯甲燒的體積分數為55-65% ;加熱至60~70°C;攬拌或超 聲使溶解；緩慢降溫；攬拌析晶，控制攬拌轉速在20~40轉/分；靜置4~6小時后過濾； 減壓干燥，干燥的溫度為30~40°C，干燥時間為4-6小時，得到瑞格列奈化合物。
[0018] 優選的，上述瑞格列奈化合物的制備方法，所述瑞格列奈與乙酸異戊醋-Ξ氯甲 燒混合溶劑的質量體積比為Ig:35ml;所述乙酸異戊醋-Ξ氯甲燒混合溶劑中Ξ氯甲燒的 體積分數為60% ;所述加熱，加熱至65°C;所述緩慢降溫為控制在6小時降溫至10°C;所 述攬拌析晶，控制攬拌轉速在30轉/分；靜置5小時后過濾；所述減壓干燥，干燥的溫度為 35°C，干燥時間為5小時。
[0019] 本發明提供的制備方法W瑞格列奈和葡甲胺為原料，通過在水和有機溶劑組成的 混合溶劑體系中先加熱溶解，再降溫析晶的過程，制得本發明提供的瑞格列奈化合物，該方 法工藝簡單，操作簡便易行，便于大規模的工業化生產。
[0020] 本發明提供的瑞格列奈化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的應用。
[0021] 本發明的有益效果：
[0022] 本發明提供了具有式（I)所示結構的瑞格列奈化合物，并提供了其制備方法和用 途。本發明提供的瑞格列奈化合物保持了瑞格列奈本身的藥效，在溶解性、穩定性和生物 利用度上都有明顯的改觀，其制備方法工藝簡單、操作簡便。實驗表明，本發明提供的瑞格 列奈化合物與瑞格列奈市售品相比休止角減小，流動性更好，各項藥代動力學參數AUCO-t、 Cmax、Tmax更優，生物利用度得到顯著提高，更利于藥物制劑的生產。
【附圖說明】
[0023] 圖1本發明所述的瑞格列奈化合物的XRPD圖。
[0024] 圖2本發明所述的瑞格列奈化合物的DSC圖。
【具體實施方式】
[00巧]下面通過【具體實施方式】對本發明作進一步詳細說明，但只是用于幫助理解本發 明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明，不對本發明構成任何限制。
[0026] 實施例1本發明所述瑞格列奈化合物的制備
[0027] 稱取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入634. 2ml乙酸異戊醋、915. 3mlΞ氯甲 燒，加熱至65°C，攬拌溶解，得到澄清溶液。緩慢降溫6小時，降至10°C，W30轉/分的轉速 進行攬拌析出結晶，靜置5小時后過濾，35°C減壓干燥5小時，得到瑞格列奈化合物61. 8g， 收率95. 2%。
[0028] 所得瑞格列奈化合物的晶型參數見圖1、圖2。
[0029] 實施例2本發明所述瑞格列奈化合物的制備
[0030] 稱取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入611.6ml乙酸異戊醋、747. 5mlS氯甲 燒，加熱至60°C，超聲使溶解，得到澄清溶液。緩慢降溫6小時，降至10°C，W20轉/分的 轉速進行攬拌析出結晶，靜置4小時后過濾，3(TC減壓干燥4小時，得到瑞格列奈化合物 59. 8g，收率 92. 1%。
[0031] 所得瑞格列奈化合物的晶型參數如實施例1。
[0032] 實施例3本發明所述瑞格列奈化合物的制備
[0033] 稱取瑞格列奈45. 3g和葡甲胺19. 6g，加入6342ml乙酸異戊醋、11778mlΞ氯甲 燒，加熱至70°C，超聲使溶解，得到澄清溶液。緩慢降溫6小時，降至10°C，W40轉/分 的轉速進行攬拌析出結晶，靜置6小時后過濾，4(TC減壓干燥6小時，得到瑞格列奈化合物 58. 5g，收率 90. 1%。
[0034] 所得瑞格列奈化合物的晶型參數如實施例1。
[0035] 試驗例1流動性測定
[0036] 采用注入法（固定漏斗法）測定本發明瑞格列奈化合物及市售瑞格列奈的休止 角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心形成一個圓錐體，當物料從粉 體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角，結果見表1。
[0037] 表1休止角測定結果
[0038]
[0039] W40] 休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流 動性越好。上表1的試驗結果可看出：本發明提供的瑞格列奈化合物的休止角與市售品相 比明顯減小，表明其流動性更優越，更利于滿足生產需要。
[0041] 試驗例2藥代動力學試驗
[0042] 試驗目的：通過藥代動力學試驗考察本發明瑞格列奈化合物的生物利用度。
[0043] 試驗藥物：本發明實施例1提供的瑞格列奈化合物作為試驗藥；瑞格列奈市售品 作為對照藥。
[0044] 試驗動物：Wistar大鼠，體重150-200g，雌雄并用。
[0045] 給藥劑量和方式：大鼠禁食過夜，口服灌胃給藥lOOmg/kg。
[0046]采血時間：給藥前和給藥后0. 25、0. 50、1. 00、1. 50、2. 00、3. 00、4. 00、6. 00、 12. OOho
[0047] 試驗方法：血樣采集后，收集于試管內，經離屯、分離出血清，-12度冰盒保存備用， 分別取血清樣品0. 5mlWHPLC方法測定血清藥物濃度，計算得出主要藥代動力學參數。W48] 試驗結果：見表2
[0049] 表2藥代動力學試驗結果 陽化0]
[0051] 上表2數據表明，本發明提供的瑞格列奈化合物的AUCO-t、Cmax明顯高于市售 瑞格列奈，而Tmax也明顯加快，表明本發明提供的瑞格列奈化合物生物利用度得到顯著提 高，優于市售瑞格列奈。
[0052] 試驗例3本發明所述瑞格列奈化合物穩定性
[0053] 對本發明實施例1制備的瑞格列奈化合物進行穩定性試驗，結果見表3。
[0054] 表3實施例1瑞格列奈化合物的穩定性結果 陽化引
[0057] 上表3數據表明，本發明提供的瑞格列奈化合物在苛刻試驗、長期試驗、加速試驗 中，有關物質、形狀、含量均無明顯變化，具有良好的質量穩定性。
[0058]W上僅是本發明的優選實施方式，并不用W限制本發明，對于本領域技術人員來 說，在不脫離本發明原理的前提下，還可W做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應包含在本 發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種瑞格列奈化合物，其具有如式（I)所示結構，該瑞格列奈化合物是以瑞格列奈 為活性成分，以葡甲胺為共晶形成物，一個瑞格列奈分子與一個葡甲胺分子組成基本結構 單元的藥物共晶，其中，A為葡甲胺，具有式（II)結構2. 根據權利要求1所述的瑞格列奈化合物，其特征在于，其使用Cu-Κα輻射的 X-射線粉末衍射圖譜，以反射角2Θ表示，在5.8±0.2°，7.8±0.2°，10.7±0.2°， 12·6±0·2 °，16·4±0·2 °、18·3±0·2 °，19·8±0·2 °，22·5±0·2 °，24·9±0·2 °， 28. 9±0. 2、39. 1±0. 2° 處有特征峰。3. 根據權利要求1或2所述的瑞格列奈化合物，其特征在于，其差熱譜圖的最大吸熱峰 為 118±2°C。4. 一種如權利要求1或2所述的瑞格列奈化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟： 將摩爾比為1:1的瑞格列奈、葡甲胺加入乙酸異戊酯-三氯甲烷混合溶劑中，所述瑞 格列奈與乙酸異戊酯-三氯甲烷混合溶劑的質量體積比為lg:30ml~40ml;所述乙酸異戊 酯-三氯甲烷混合溶劑中三氯甲烷的體積分數為55-65% ;加熱至60~70°C;攪拌或超聲 使溶解；緩慢降溫；攪拌析晶，控制攪拌轉速在20~40轉/分；靜置4~6小時后過濾；） 減壓干燥，干燥的溫度為30~40°C，干燥時間為4-6小時，得到瑞格列奈化合物。5. 根據權利要求4所述的瑞格列奈化合物的制備方法，其特征在于，所述瑞格列奈與 乙酸異戊酯-三氯甲烷混合溶劑的質量體積比為lg:35ml;所述乙酸異戊酯-三氯甲烷混 合溶劑中三氯甲烷的體積分數為60% ;所述加熱，加熱至65°C;所述緩慢降溫，控制在6小 時降溫至l〇°C;所述攪拌析晶，控制攪拌轉速在30轉/分；靜置5小時后過濾；所述減壓干 燥，干燥的溫度為35°C，干燥時間為5小時。
【專利摘要】本發明涉及一種瑞格列奈化合物及制備方法，屬于醫藥技術領域。本發明提供了具有式(I)所示結構的瑞格列奈化合物，并提供了其制備方法和用途。本發明提供的瑞格列奈化合物保持了瑞格列奈本身的藥效，在溶解性、穩定性和生物利用度上都有明顯的改觀，其制備方法工藝簡單、操作簡便。實驗表明，本發明提供的瑞格列奈化合物與瑞格列奈市售品相比休止角減小，流動性更好，各項藥代動力學參數AUC0-t、Cmax、Tmax更優，生物利用度得到顯著提高，更利于藥物制劑的生產。
【IPC分類】C07D295/135, A61P3/10
【公開號】CN105254592
【申請號】CN201510759486
【發明人】馬海波, 李明海, 李志鵬, 周如亮
【申請人】石家莊市華新藥業有限責任公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年11月10日