一種噻萘普汀鈉中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成技術領域，具體設及一種嚷糞普汀鋼中間體3, 11-二 氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-5, 5-二氧化物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 嚷糞普汀鋼商品名為達體朗，化學名為7-[(3-氯-6, 11-二氨-6-甲基二苯并 [C，鬥[1，2]-硫氮雜卓-11-基）-氨基]庚酸S，S-二氧化物鋼鹽；由法國施維雅國際公司 生產的治療精神障礙的藥物。本品于2001年12月在國內進口注冊，用于治療輕、中或重度 抑郁癥，神經源性和反應性抑郁癥，軀體特別是胃腸道不適的焦慮抑郁癥等，在人體對與抑 郁有關的焦慮癥具有作用。嚷糞普汀鋼是一種5-HT再攝取激動劑，能夠調節海馬和杏仁和 細胞樹突的重塑，副作用發生率低，是安全有效的抗抑郁藥物。
[000引 3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1,引硫氮雜卓-5, 5-二氧化 物，是合成嚷糞普汀鋼的重要中間體，近年來對其制備方法的報道越來越多，基本上都是W3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化物為原料， 經過一步氯代反應，制得目標中間體。其中，氯化反應中氯代試劑的選擇尤為重要，文獻中 報道的多W氯化亞諷、氯化氨氣體等進行氯代。
[0004] 武漢工程大學的張國龍等發表的《嚷糞普汀鋼的合成》（精細化工中間體，2012年 第10期，第42卷第5期）及武漢工程大學的張秀蘭等發表的《抗抑郁藥嚷糞普汀鋼的合成 新工藝》（廣東化工，2013年第2期，第40卷總第244期）中，均W氯化亞諷為氯代試劑，環 己燒或二氯甲燒及THF等為反應溶劑，制得目標中間體。也有文獻報道使用氯化氨氣體等 作為氯代試劑制備目標中間體。氯化亞諷等作為氯代試劑，其缺點是反應條件嚴格要求無 水，并且反應產生的氯化氨、二氧化硫等氣體需要進行吸收，使得成本上升，并對環境造成 污染，后處理需蒸除過量氯化亞諷，過程危險、復雜，不適合工業化生產；氯化氨氣體作為氯 代試劑，需要用鋼瓶運輸且投料生產不便，生產中對反應設備及操作要求比較苛刻，生產過 程中存在安全隱患，對環境造成污染，不適合工業化生產。
【發明內容】
[0005] 為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種嚷糞普汀鋼中間體的制備方法。
[0006] 本發明是通過下述的技術方案來實現的： 一種嚷糞普汀鋼中間體的制備方法，包括如下步驟： 將3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化物 加入到有機溶劑中，加入氯代試劑，加熱回流反應完畢后，冷卻至室溫，過濾，干燥得到嚷糞 普汀鋼中間體3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-5, 5-二氧 化物。
[0007] 反應式
本發明中，在有機溶劑為甲苯時回流條件下和水形成共沸一起蒸出，用實驗裝置分液， 水層在下面，有機溶劑又回到反應瓶中，如此反復進行反應。
[0008] 上述的嚷糞普汀鋼中間體的制備方法中，所述有機溶劑為甲苯或二氯甲燒中的一 種。
[0009] 優選的，上述的嚷糞普汀鋼中間體的制備方法中，所述有機溶劑為甲苯，所用甲苯 的重量為3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化 物的重量的4-6倍。所述回流溫度為110°C-114Γ，反應時間為2-5小時。
[0010] 優選的，上述的嚷糞普汀鋼中間體的制備方法中，所述有機溶劑為二氯甲 燒，所用二氯甲燒的重量為3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[c，f] [1，2]硫氮雜 卓-11-醇-5, 5-二氧化物的重量的6-8倍。所述回流溫度為40°C-44°C，反應時間為7-9 小時。
[0011] 上述的嚷糞普汀鋼中間體的制備方法中，所述氯代試劑為工業鹽酸，所用工業鹽 酸與3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化物的 摩爾比為1. 5-3. 0: 1。
[001引優選的，上所述的嚷糞普汀鋼中間體的制備方法，步驟如下：將3-氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化物加入到甲苯中，所用甲 苯的重量為3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二 氧化物的重量的4-6倍，加入工業鹽酸，所用工業鹽酸與3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二 苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化物的摩爾比為1. 5-3. 0: 1，110°C-114Γ 加熱回流分水，反應2-5小時，反應完畢后，冷卻至室溫，過濾，干燥得到嚷糞普汀鋼中間體 3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C,f] [1, 2]硫氮雜卓-5, 5-二氧化物。
[001引優選的，上所述的嚷糞普汀鋼中間體的制備方法，步驟如下：將3-氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[c，f] [1，2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化物加入到二氯甲燒 中，所用二氯甲燒的重量為3-氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[c，f] [1，2]硫氮雜 卓-11-醇-5, 5-二氧化物的重量的6-8倍，加入工業鹽酸，所用工業鹽酸與3-氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-11-醇-5, 5-二氧化物的摩爾比為1. 5-3. 0: 1，40°C-44°C加熱回流，反應7-9小時，反應完畢后，冷卻至室溫，過濾，干燥得到嚷糞普汀 鋼中間體3, 11-二氯-6, 11-二氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-5, 5-二氧化物。 [0014] 本發明的有益效果在于， 本發明的嚷糞普汀鋼中間體的制備方法，采用市面上常用的工業鹽酸作為氯代試劑， 反應條件要求不高，不需要嚴格無水，且無需特殊的氣體吸收裝置，設備要求簡單。沒有需 蒸除過量氯化亞諷的后處理過程，生產過程安全、可控，對環境友好。所用工業鹽酸原料廉 價易得，成本降低，更適合工業化生產。制備得到的嚷糞普汀鋼中間體3, 11-二氯-6, 11-二 氨-6-甲基-二苯并[C，鬥[1，2]硫氮雜卓-5, 5-二氧化物收率在94%W上，液相純度> 99. 0%〇
【具體實施方式】
[0015]下面結合具體實施例對本發明作更進一步的說明，W便本領域的技術人員更了解 本發明，但并不因此限制本發明。
[001引實施例1 將31. 0