利奈唑胺晶型的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及利奈哇胺（S)-N-[巧-(3-氣-4-(4-嗎晰基）苯基）-2-氧代-5-嗯哇 烷基]甲基]己醜胺晶型III的制備方法。
【背景技術】
[000引利奈哇胺（linezolid，商品名巧vox)是由美國化armaciafe化john公司（后被輝 瑞公司收購）研制生產的新型嗯哇焼麗類合成抗菌藥，美國FDA于2000年4月18日批準 該藥上市。本品為美國40年來第一個被批準用于治療甲氧西林耐藥金葡球菌感染的藥物。
[0003] 目前專利報道，利奈哇胺具有14種晶型。化armacia&Upjohn在1998-10-13在 CN101353313A第一次公開利奈哇胺結晶，晶型I;CN1221547C(Pharmacia & Upjohn)報道 了晶型II;W02005035530A1(SYMEDLABSLIMRRED)報道了晶型III;胖020061101554燈6￥曰）報 道了晶型V至晶型XVIII，W及無定形晶型。
[0004] 其中晶型II(原研公司申報晶型）和晶型III具備制備工藝簡單、晶型溶解性W及 穩定性好，很適合作為醫藥開發晶型。
[0005] 文獻專利報道的利奈哇胺晶型III的制備方法常用高沸點試劑甲苯作為溶劑，由于 甲苯是二類溶劑，所W甲苯作為醫藥開發中晶型制備所用的溶劑有一定的風險性。此外，現 有技術中也有使用己酸己醋為析晶溶劑，但W該溶劑制備晶型III時反應工藝復雜，且需 要對溫度等反應條件有苛刻要求，難W工業化應用。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于解決上述技術問題，提供結構為式（1)的利奈哇胺晶型III的制 備方法，包括將利奈哇胺加入復合溶劑中析晶，干燥，得目標晶型。
[0007]
[0008] 優選的，所述復合溶劑選自己酸己醋，己酸了醋或己酸異丙醋與正庚焼，正己焼， 異己焼，環己焼，異戊焼，正辛焼或異辛焼的組合。
[0009] 進一步優選的，所述復合溶劑選自下列組合：己酸己醋/正庚焼，己酸己醋/正己 焼，己酸己醋/正辛焼或己酸己醋/異辛焼。
[0010] 優選的，所述復合溶劑中各溶劑的體積比為1:0. 5~1 ;10。
[0011] 更優選的，所述復合溶劑中各溶劑的體積比為1:1~1:5。
[0012] 進一步優選的，所述復合溶劑中各溶劑的體積比為1:1~1:3,特別優選1:1。
[0013] 優選的，所述制備方法中析晶的溫度為室溫到8(TC。
[0014] 更優選的，析晶溫度為30~6(TC。
[0015] 進一步優選的，析晶溫度為40~55°C，特別優選5(TC。
[0016] 申請人經大量實驗棍奇地發現，通過復合溶劑制備晶型III能獲得令人意料不到 的技術效果，所得晶型III在產品收率和純度上都有非常大的改善，大大降低了生產成本， 并提升了原料藥的生產質量，而且，通過復合溶劑大大簡化了生產工藝，并且不需要特別低 的冷卻或比較高的反應溫度，從而使該發明的制備工藝更適合于工業化生產應用。此外，發 明人還研究了通過本發明方法制得晶型的溶解性、穩定性等性質，結果顯示，通過本發明制 得的晶型III性質穩定，可重復性好，適合藥物開發。
【附圖說明】
[0017] 圖1是式（1)化合物利奈哇胺晶型III的X-射線衍射圖。
【具體實施方式】
[0018] 下面將借助附圖和實施例來具體闡述本發明的內容，但本發明的保護內容并非限 定于具體實施例。
[0019] 實施例1使用己酸己醋/正庚焼制備利奈哇胺的晶型III
[0020] 將化合物U5〇〇g，1. 48mol)加入己酸己醋（15L)中，加熱溶解，然后將溶液倒入 正庚焼（15L)中冷卻攬拌比析晶。過濾，所得固體5(TC下減壓干燥至恒重。得目標產物 (468g，類白色固體），產率93. 6%，HPLC:99.8%。經檢測J，其XRPD圖譜如圖1所示。
[0021] 實施例2利奈哇胺晶型III制備條件篩選試驗
[0022] 發明人進一步針對晶型III的最佳制備條件進行了條件篩選試驗，除下表中溶劑 種類存在區別外，其余試驗條件均與實施例1相同，試驗完成后，晶型III的收率與產品純 度結果如下表所示：
[0023]
[0024] 從制備條件篩選可W看出，復合溶劑在產品收率和純度上均優于單溶劑析晶。
[0025] 實驗例1穩定性實驗
[0026] 儀器型號；D/Max-RA日本化gakuX-射線粉末衍射儀
[0027] 射線；單色Cu-Ka射線(人=1.斜18'盞）
[002引掃描方式：日/2日，掃描范圍；3 - 45。
[0029] 溫度范圍；294Κ電壓；40KV
[0030] X-射線衍射數據對比見表1。
[0031] 表1加速穩定性實驗樣品的X-射線衍射數據對比表
[0032]
[0033] 實驗結論：在6個月加速實驗后，X-射線衍射譜與初始數據一致，沒有發生轉晶現 象，表明本發明所提供的晶型穩定性良好。
[0034] 實驗例2穩定性實驗
[0035] 表 2
[0036]
[0037] 實驗結論；本發明所提供的晶型穩定性良好。
【主權項】
1. 一種制備式（1)化合物晶塑III的方法，包括將利奈唑胺加入復合溶劑中析晶，干燥，得目標晶型。2. 根據權利要求1所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述復合溶劑 選自乙酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸異丙酯與正庚烷，正己烷，異己烷，環己烷，異戊烷，正辛烷 或異辛烷的組合。3. 根據權利要求1所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述復合溶劑 選自下列組合：乙酸乙酯/正庚烷，乙酸乙酯/正己烷，乙酸乙酯/正辛烷或乙酸乙酯/異 辛燒。4. 根據權利要求3所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述復合溶劑 中各溶劑的體積比為1:0. 5~1 :10。5. 根據權利要求4所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述復合溶劑 中各溶劑的體積比為1:1~1:5。6. 根據權利要求5所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，所述復合溶劑 中各溶劑的體積比為1:1~1:3。7. 根據權利要求1所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，析晶的溫度為 室溫到80°C。8. 根據權利要求7所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，析晶溫度為 30 ~6(TC〇9. 根據權利要求7所述的制備式（1)化合物晶型III的方法，其特征在于，析晶溫度為 40 ~55°C。
【專利摘要】本發明公開了一種利奈唑胺晶型的制備方法。具體地，本發明涉及式(1)化合物(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺晶型Ⅲ即利奈唑胺晶型Ⅲ的制備方法，所述方法包括將利奈唑胺加入復合溶劑中析晶，干燥，得目標晶型。通過本發明制得的晶型Ⅲ性質穩定，可重復性好，適合藥物開發。
【IPC分類】C07D263/20
【公開號】CN105254580
【申請號】CN201410164535
【發明人】金磊, 李廣猛, 金愛民, 丁磊
【申請人】江蘇豪森藥業股份有限公司, 連云港宏創藥業有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2014年4月22日