面素取代的燒酷氨基選自乙酷氨基和Ξ氣乙酷氨基；所述的 1-6個碳原子的燒橫酷氨基或面素取代的燒橫酷氨基選自甲燒橫酷氨基和Ξ氣甲燒橫酷氨 基。3. 根據權利要求1所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物，其特征在于，所述的Ξ氮挫醇 芳雜環酸類化合物是消旋體、R型異構體或S型異構體。4. 根據權利要求1所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物，其特征在于，所述的Ξ氮挫醇 芳雜環酸類化合物選自： 1-巧-(4-氯基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3-(1Η-1，2,4-Ξ氮 挫-1-基）丙基-2-醇、 1-巧-(4-氯基苯基）-3-氣R比晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3- (1Η-1, 2, 4-Ξ氮 挫-1-基）丙基-2-醇、 1-巧-(4-二氣甲氧基苯基）R比晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3-(1Η-1, 2, 4-Ξ氮挫-1-基）丙基-2-醇、 1-巧-(3-氣-4-Ξ氣甲基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）丙基-2-醇、 1-巧-(4-Ξ氣甲氧基苯基）喀晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3-(1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）丙基-2-醇、 1-(2-(4-氯基苯基）化晚基-5-氧基）-2-化4-二氣苯基2,4-Ξ氮 挫-1-基）丙基-2-醇、 1-(2-(4-Ξ氣甲氧基苯基）化晚基-5-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3-(1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）丙基-2-醇、 1- (2- (4-氯苯基）R比晚基-5-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3- (1H-1, 2, 4-Ξ氮 挫-1-基）丙基-2-醇、 1-(2-(4-Ξ氣甲基苯基）喀晚基-5-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3-(1H-1，2, 4-Ξ氮 挫-1-基）丙基-2-醇、 1-巧-(4-Ξ氣甲氧基苯基）化嗦基-2-氧基）-2-化4-二氣苯基）-3-(1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）丙基-2-醇、 1-化-(4-氣苯基）化嗦基-3-氧基）-2-化4-二氣苯基2, 4-Ξ氮 挫-1-基）丙基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5-氯R比晚-2-氧基）-2-化5-二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4-二氮挫-1-基） 下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5-氯基R比晚-2-氧基）-2-化 5-二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4-Ξ氮 挫-1-基）下基-2-醇、 鄉，3時-3-(5-(4-二氣甲氧基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化5-二氣苯 基）2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 鄉，3時-3-(5-(4-S氣乙氧基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化5-二氣苯 基）2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R,3R)-3-(5-(4-氯基苯基）-3-氣R比晚基-2-氧基）-2-(2, 5-二氣苯 基）2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(4-乙酷基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化5-二氣苯 基）2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(苯基）化晚基-2-氧基）-2-化 5-二氣苯基）-1-( 1H-1，2, 4-Ξ氮 挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(4-甲基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化 5-二氣苯基）-1-(1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- ( R比晚-3-基）R比晚基-2-氧基）-2-化5-二氣苯基）-1- (lH-1, 2, 4-二 氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (2-氛基嚷吩-4-基）R比晚基-2-氧基）-2-化5-二氣苯 基）2, 4- Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(4-氯基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化 5-二氣苯基）-1-(1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (4-氯苯基）喀晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4-二 氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (4-二氣甲基苯基）R比晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯 基）2, 4- Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (2-氛基R比晚基-5-基）R比晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯 基）2, 4- Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R) -3- (5-(喀晚-5-基）化晚基-2-氧基）-2-化 4-二氣苯基）-1- (1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (4-二氣甲氧基苯基）R比晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯 基）2, 4- Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R) -3- (5-(嚷挫-2-基）化晚基-2-氧基）-2-化 4-二氣苯基）-1- (1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (4-氣苯基）R比晚基-2-氧基）-2-化 4-二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4-二 氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (4-甲橫酷基苯基）R比晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯 基）2, 4- Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R) -3- (5- (4-硝基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化 4-二氣苯基）-1- (1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(4-甲氧基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯 基）2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R) -3- (5- (4-氨基苯基）化晚基-2-氧基）-2-化 4-二氣苯基）-1- (1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R，3R)-3-(5-(4-乙酷氨基苯基）化晚基-2-氧基）-2-(2,4-二氣苯 基）2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5- (4-二氣乙酷氨基苯基）R比晚基-2-氧基）-2-化4-二氣苯 基）2, 4- Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇、 (2R, 3R) -3- (5-氛基R比晚基-2-硫代）-2-化4-二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4-二氮 挫-1-基）下基-2-醇、 4-化-(((35,5時-5-((1護1，2,4-^氮挫-1-基）甲基）-5-化4-二氣苯基）四氨巧 喃-3-基）甲氧基）化晚-3-基）苯甲臘、 4-(6-(1-(2, 4-二氣苯基）-2-(1H-1, 2, 4-二氮挫-1-基）乙氧基）R比晚-3-基）苯甲 臘、 2-(2, 4-二氯苯基）-1-(1H-咪挫-1-基）-3-巧-(4-二氣甲基苯基）R比晚-2-氧基） 丙烷-2-醇、 2-(((35,5時-5-((1護1，2,4-^氮挫-1-基）甲基）-5-化4-二氣苯基）四氨巧 喃-3-基）甲氧基）-4-化4-二氣苯基）嚷挫，和 (2R，3R) -2- (2, 4-二氣苯基）-3- (4- (2, 4-二氣苯基）嚷挫-2-氧基）-1- (1H-1，2, 4-Ξ氮挫-1-基）下基-2-醇。5. 權利要求1-4任一所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物的晶型、藥學上可接受的無機 酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥。6. 根據權利要求5所述的晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合 物或前藥，其特征在于，所述的無機酸為鹽酸、硫酸、憐酸、二憐酸、氨漠酸或硝酸；所述的有 機酸為乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、班巧酸、乳酸、甲燒橫酸、對甲苯橫酸、水楊酸或草酸。7. -種藥物組合物，其特征在于，它含有權利要求1-4任一所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸 類化合物，或權利要求5或6所述的晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶 劑合物或前藥，并含有常規藥用載體。8. 權利要求1所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物的制備方法，其特征在于，包括W下 步驟： (一） 當所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物結構式具體如化合物5所示時： a) 制備化合物3 將化合物1和化合物2溶于乙臘中，加入堿，25-100°C反應3-24小時，生成化合物3， b) 制備化合物5 將化合物3和化合物4溶于適當的溶劑中，加入堿、鈕催化劑，25-110°C下反應3-16小 時，生成目標化合物5 ;或將化合物1和化合物6溶于適當的溶劑中，加入堿，25-100°C反應 3-24小時，生成目標化合物5， C)制備化合物6 將化合物2和化合物4溶于適當的溶劑中，加入堿、鈕催化劑，25-110°C下反應3-24小 時，生成化合物6 ; (二） 當所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物結構式具體如化合物10所示時： a) 制備化合物9 將化合物7和化合物8溶于適當的溶劑中，加入堿，25-100°C反應3-24小時，生成化合 物9， b) 制備化合物10 將化合物9和化合物4溶于適當的溶劑中，加入堿、鈕催化劑，25-110°C下反應3-24小 時，生成目標化合物10 ;或將化合物7和化合物11溶于適當的溶劑中，加入堿，25-100°C反 應3-24小時，生成目標化合物10， C)制備化合物11 將化合物8和化合物4溶于適當的溶劑中，加入堿、鈕催化劑，25-110°C下反應3-24小 時，生成化合物11 ; (Ξ)當所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物結構式具體如化合物14所示時： a)制備化合物13 將化合物12和化合物2溶于適當的溶劑中，加入堿，25-100°C反應3-24小時，生成化 合物13， b)制備化合物14 將化合物13和化合物4溶于適當的溶劑中，加入堿、鈕催化劑，25-ll(TC下反應3-24 小時，生成目標化合物14 ;或將化合物12和化合物6溶于適當的溶劑中，加入堿，25-100°C 反應3-24小時，生成目標化合物14 ; (四） 當所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物結構式具體如化合物18所示時： a) 制備化合物16 將化合物15溶于甲醇中，加入NaBH4,室溫下反應至完全，生成化合物16， b) 制備化合物17 將化合物16和化合物2溶于適當的溶劑中，加入堿，25-100°C反應3-24小時，生成化 合物17， C)制備化合物18 將化合物17和化合物4溶于適當的溶劑中，加入堿、鈕催化劑，70-ll(TC下反應3-24 小時，生成目標化合物18 ;或將化合物16和化合物6溶于適當的溶劑中，加入堿，25-100°C 反應3-24小時，生成目標化合物18 ; (五） 當所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物結構式具體如化合物20所示時： 將化合物1或12或16溶于適當的溶劑中，加入化合物19,加入堿，25-80°C下反應3-16 小時，生成目標化合物20; 其中，W上制備方法中，所述的堿選自碳酸鋼、碳酸鐘、憐酸鐘、碳酸飽、氨化鋼、叔下醇 鋼和叔下醇鐘，所述的鈕催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(P化3)4、Pd(化Pf)C12和Pd(P化3)2CI2,所 述的適當的溶劑選自N，N-二甲基甲酯胺、乙臘、四氨巧喃、丙酬、二氧六環、甲苯和二甲亞 諷； 所述的化合物1的化學結構式為：所述的化合物2的化學結構式為：所述的化合物3的化學結構式為所述的化合物4的化學結構式為；其中Li和L2代表為Cl、化或F，Υ、W、X和Z均代表CH、CF或N，L代表Cl或化。9.權利要求1-4任一所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物，W及權利要求5或6所述的 晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥在制備抗真菌藥物中 的應用。10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述的真菌為白色念珠菌、近平滑念珠 菌、新生隱球菌、光滑假絲酵母菌、煙曲霉菌、石膏狀小抱子菌或紅色毛癖菌。
【專利摘要】本發明涉及一種三氮唑醇芳雜環醚類衍生物及其制備方法和應用，具體提供了所述的三氮唑醇芳雜環醚類衍生物的結構通式，制備方法，其晶型、藥學上可接受的無機酸鹽或有機酸鹽、水合物、溶劑合物或前藥，以及用途。通過體外和體內抑菌實驗證實本發明合成的化合物對人體致病真菌白色念珠菌、近平滑念珠菌、新生隱球菌、光滑假絲酵母菌、煙曲霉菌、石膏狀小孢子菌、紅色毛癬菌具有顯著的抑制活性，優于氟康唑，而且該化合物還具有毒性低、抗真菌譜廣等優點，因此可用于制備抗真菌藥物。
【IPC分類】A61K31/497, A61P31/10, C07D401/14, A61K31/506, A61K31/501, C07D417/12, C07D409/14, A61K31/4439, C07D417/14, C07D401/12, C07D403/12
【公開號】CN105237513
【申請號】CN201510843575
【發明人】王倩, 朱圣千, 李晶晶, 梅帥君
【申請人】上海倚諾升生物醫藥科技有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年11月26日