_氟-5-(4-氰基苯基）吡啶和碳酸銫溶于二甲亞砜中，50°C條 件下反應8小時，反應完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有機相旋干后柱層析制備 得到目標產物（l〇〇mg)。
[0233] 實施例38 :4- (6- (1- (2, 4-二氟苯基）-2- (1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）乙氧基）吡 啶-3-基）苯甲腈的合成
[0234] 步驟一：將1- (2, 4-二氟苯基）-2- (1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）乙酮（5mmol)溶于 甲醇（10mL)中，加入硼氫化鈉（5mmol)，室溫下反應2小時，反應完全后倒入水中，乙酸乙酯 萃取，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品1- (2, 4-二氣苯基）_2_ (1H-1, 2, 4-二 氮唑-1-基）乙醇直接用于下一步（800mg)。
[0235]步驟一:將 1-(2,4-一氣苯基）_2-(1H-1, 2, 4-二氣P坐基）乙醇（lmmol)、 2-氟-5-(4-氰基苯基）吡啶和碳酸銫溶于二甲亞砜中，50°C條件下反應8小時，反應完全 后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有機相旋干后柱層析制備得到目標產物（150mg)。
[0236] 實施例39 :2_ (2, 4-二氯苯基）-1-(1H-咪唑-1-基）-3_ (5-(4-三氟甲基苯基） 吡啶-2-氧基）丙烷-2-醇的合成
[0237]將 1-(2,4-二氯苯基）-2-(1H-咪唑-1-基）乙醇（lmmol)、2-氟-5-(4-三氟甲 基苯基）吡啶和碳酸銫溶于二甲亞砜中，50°C條件下反應8小時，反應完全后，倒入水中，水 相用乙酸乙酯萃取，有機相旋干后柱層析制備得到目標產物（200mg)。
[0238]實施例 40 :2-(( (3S，5R)-5-( (1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）甲基）-5-(2, 4-二氟苯 基）四氫呋喃-3-基）甲氧基）-4-(2, 4-二氟苯基）噻唑
[0239]將（(31?，51?)-5-((1!1-1，2,4-三氮唑-1-基）甲基）-5-(2,4-二氟苯基）四氫呋 喃-3-基）甲醇（lmmol)、2_氯-4-(2, 4-二氟苯基）噻唑和碳酸銫溶于二甲亞砜中，50°C 條件下反應8小時，反應完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有機相旋干后柱層析制 備得到目標產物（l〇〇mg)。
[0240]實施例 41 : (2R，3R) -2- (2, 4-二氟苯基）-3- (4- (2, 4-二氟苯基）噻唑-2-氧 基）-1- (1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇
[0241]將（2R, 3R) _2_ (2, 4_ 二氣苯基）-1-(1H-1, 2, 4_ 二氣挫-1-基）丁基 _2, 3_ 二醇 (lmmol)、2-氯-4-(2, 4-二氟苯基）噻唑和碳酸銫溶于二甲亞砜中，50°C條件下反應8小 時，反應完全后，倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取，有機相旋干后柱層析制備得到目標產物 (30mg)〇
[0242](二）本發明優選化合物成鹽
[0243] 實施例42 : (2R，3R) -3- (5- (4-三氟乙氧基苯基）吡啶基-2-氧基）-2- (2, 5-二氟 苯基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇鹽酸鹽的制備
[0244] 取化合物（2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣乙氧基苯基）吡啶基_2_氧基）_2_ (2, 5_二氣 苯基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇（lmmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入濃鹽 酸（lmmol)，室溫下攪拌3小時，析出沉淀，得到（2R，3R)-3-(5-(4-三氟乙氧基苯基）吡啶 基-2-氧基）-2- (2, 5-二氟苯基）-1- (1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇鹽酸鹽，產率 50. 3%〇
[0245](三）本發明優選化合物前藥的合成
[0246] 實施例43 :化合物23-11的合成
[0247] 步驟一：將表1中化合物5-11 (lOmmol)溶于無水四氫呋喃中，冰溶條件下，加入氫 化鈉，反應10分鐘，再加入二叔丁基氯甲基磷酸酯（20mm〇l)，50°C反應16小時，完全后，倒 入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后旋干，粗品直接用于下一步。
[0248] 步驟二：將步驟一所得化合物溶于二氯甲烷，冰浴條件下加入三氟乙酸，反應完全 后旋干后，通過C18柱進行反相制備（乙腈：水）得產品2.lg。
[0249] 實施例44 :化合物24-11的合成
[0250] 將化合物23-11 (lmmol)溶于去離子水中，加入等當量的碳酸鈉，水相直接用通過 C18柱進行反相制備（乙腈：水）得產品350mg。
[0251] 實施例45 :化合物25-17的合成
[0252] 將表1中化合物5-17 (lOmmol)溶于無水四氫呋喃中，再加入二叔丁基氯甲基磷 酸酯（20mmol)，80°C反應16小時，完全后，有機相旋干，粗品直接通過C18柱進行反相制備 (乙臆：水）得廣品4. 2g。
[0253] 實施例46:化合物27-2的合成
[0254] 步驟一：將表1中化合物5-2 (5mmol)溶于無水四氫呋喃中，冰溶條件下，加入氫化 鈉，反應10分鐘，再加入0, 0-二芐基磷酰氯（lOmmol)，50°C反應16小時，完全后，倒入冰水 中，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥后旋干，粗品直接用于下一步。
[0255] 步驟二：將步驟一所得化合物溶于二氯甲烷，冰浴條件下加入三甲基氯硅烷，反應 完全后旋干后，通過C18柱進行反相制備（乙腈：水）得產品1. 2g。
[0256] 實施例47 :化合物28-2的合成
[0257] 將表1中化合物27-2 (lmmol)溶于去離子水中，加入等當量的碳酸鈉，水相直接用 通過C18柱進行反相制備（乙腈：水）得產品250mg。
[0258] 實施例48 :化合物24-11的賴氨酸二鹽的合成
[0259]將化合物24-11 (5mmol)溶于甲醇中，加入L-賴氨酸（llmmol)，60°C下反應4. 5小 時，旋干溶液，加入乙醇，65 °C下反應至固體析出，抽濾得產物。
[0260] 實施例49 :化合物24-11的叔丁胺二鹽的合成
[0261] 將化合物24-11 (5mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺（llmmol)，40°C下反應1小 時至固體析出，抽濾得產物。
[0262] 實施例50 :化合物27-2的賴氨酸二鹽的合成
[0263] 將化合物27-2(5mmol)溶于甲醇中，加入L-賴氨酸（llmmol)，60°C下反應4.5小 時，旋干溶液，加入乙醇，65 °C下反應至固體析出，抽濾得產物。
[0264] 實施例51 :化合物27-2的叔丁胺二鹽的合成
[0265] 將化合物27-2 (5mmol)溶于乙酸乙酯中，加入叔丁胺（llmmol)，40°C下反應1小時 至固體析出，抽濾得產物。
[0266] (四）本發明化合物的用途
[0267] 實施例52 :部分化合物的體外抑菌實驗
[0268] 1.實驗菌株
[0269] 本實驗選用了以下7種常見人體致病標準真菌菌株作為篩選對象：
[0270] 白色念珠菌（Candidaalbicans，ATCC50028)，
[0271] 近平滑念珠菌（Candidaparapsilosis，CAPA1)，
[0272] 新生隱球菌（Cryptococcusneoformans，32609)，
[0273] 光滑假絲酵母菌（Candidaglabrata，CAGL2)，
[0274] 煙曲霉菌（Aspergillusfumigatus，ASFU7)，
[0275] 石膏狀小抱子菌（Microsporumgypseum，Cmccfmza)，
[0276] 紅色毛癬菌（Trichophytonrubrum，Cmccftla)。
[0277] 2.實驗方法
[0278] 本實驗采用美國臨床實驗室標準化協會（ClinicalandLaboratory StandardsInstitute,CLSI)CLSI_M27A3 和M38A2 文件所推薦的微量液基稀釋法（Broth Microdilution)檢測本發明部分化合物對7株常見致病真菌的最低抑菌濃度（minimal inhibitoryconcentration)。藥物對照選用氟康挫。
[0279] 3.實驗結果
[0280] 體外抑菌實驗結果見表2。表2中列出的化合物對于部分或所有的7株常見致病 真菌均具有極顯著的抑制作用，效果遠遠優于陽性對照藥物氟康唑。本發明的其他化合物 對于部分或所有的7株常見致病真菌也表現出同樣的抑制作用，在此未示出。此外，本發明 的化合物還具有毒性低、抗真菌譜廣的優點。
[0281] 表2部分化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值（MICS。，μg/mL)
[0282]
[0284] 實施例53 :部分化合物的體內抑菌實驗
[0285] 1.實驗方法
[0286] 1. 1制備致病菌懸液
[0287] 實驗用致病菌（白色念珠菌，Candidaalbicans，ATCC50028)用改良SDA平面培養 基轉種活化后，用沙保羅培養基（SDB)擴增并調節菌液至致死濃度（NK^CFU/mL)，感染豚 鼠致死，解剖后分尚出恢復毒力和活力的菌株。分尚出的菌株在SDB培養基中，37°C，250r/ min振蕩培養18小時，用無菌生理鹽水稀釋至l*10sCFU/mL備用。
[0288] 1. 2建立免疫抑制豚鼠模型
[0289] 在白色念珠菌感染前的第四天，給每只豚鼠腹腔注射環膦酰胺（300mg/kg) -次， 同時給每只豚鼠皮下注射醋酸曲安奈德（20mg/kg)2次/d，連續4天，誘導免疫抑制。停藥 后12小時，從豚鼠后肢小隱靜脈抽血，白細胞計數〈1000/mm3,認為免疫抑制誘導成功。
[0290] 1.3建立深部白色念珠菌感染豚鼠模型
[0291] 將新鮮配制的濃度為l*10sCFU/mL的致病菌懸液0. 5mL經后肢小隱靜脈注入豚鼠 體內，感染動物。
[0292] 60只實驗動物隨機分6組，在感染1小時后，分別口服給予待測化合物（表中化合 物5-11，5-12, 5-1和20-2)以及氟康唑進行治療，劑量均為0. 5mg/Kg，剩余一組作為安慰劑 對照組。
[0293] 2.實驗結果
[0294] 實驗結果如圖4所示。體內試驗結果顯示，本發明合成的化合物5-11，5-12,5_1 和20-2能顯著提高豚鼠的存活數，具有很好的體內抗白色念珠菌感染活性，其治療效果優 于氟康唑，本發明其他化合物體內抗真菌效果也表現出同樣的趨勢。
[0295] 以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人 員，在不脫離本發明方法的前提下，還可以做出若干改進和補充，這些改進和補充也應視為 本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種抗真菌的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物，其特征在于，其化學結構通式如式（I) 所示：其中： A代表N或CH， B代表Ri和R2代表Η或面素原子， 尺3代表Η或CH3， Re代表Η、一Ρ(〇) (0Η) 2及其形成的無機鹽或氨基酸鹽、一CH2-0-P(0) (0Η)2及其形成 的無機鹽或氨基酸鹽， X代表0或S， R4代表嚷挫環、六元含氮雜環或含氣取代的六元含氮雜環，所述的六元含氮雜環可W含一個或兩個氮原子， Rs代表面素、氯基、雜環或取代雜環、苯環或取代苯環，所述的雜環選自化晚、喀晚、化 嗦、化嗦、嚷挫、嚷吩、巧喃、化挫、、化咯、咪挫、Ξ氮挫和嗯挫，所述的取代雜環或取代苯環 的取代基可位于環的各個位置，可W是單取代或多取代，所述的取代基選自a)、b)、C)、d) 和e): a) 面素，所述的面素為F、Cl、化或I， b) 吸電子基團，所述的吸電子基團為氯基、硝基、Ξ氣甲基、乙酷基或甲橫酷基， C)1-6個碳原子的低級烷基或面素取代的低級烷基， d) 1-6個碳原子的低級烷氧基或面素取代的低級烷氧基， e) 氨基、1-6個碳原子的燒酷氨基或面素取代的燒酷氨基、1-6個碳原子的燒橫酷氨基 或面素取代的燒橫酷氨基。2. 根據權利要求1所述的Ξ氮挫醇芳雜環酸類化合物，其特征在于，所述的1-6個碳 原子的低級烷基或面素取代的低級烷基選自甲基和Ξ氣甲基；所述的1-6個碳原子的低級 烷氧基或面素取代的低級烷氧基選自甲氧基、Ξ氣甲氧基、二氣甲氧基和Ξ氣乙氧基；所述 的1-6個碳原子的燒酷氨基或