一種三氮唑醇芳雜環醚類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥化合物技術領域，具體地說，涉及一種三氮唑醇芳雜環醚類衍生 物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 隨著腫瘤發病率的持續增加、骨髓和器官移植手術的廣泛開展以及免疫抑制劑和 廣譜抗生素使用的大幅增加，使得深部真菌感染在臨床上成為越來越普遍的問題。系統性 深部真菌感染嚴重危及患者生命，死亡率高達50%以上，但就目前臨床應用的抗真菌藥物 而言，存在副作用大、抗菌譜窄、易產生耐藥性等問題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真 菌藥物十分缺乏，遠不能滿足治療需要。現有的抗真菌藥物主要有多烯類、氮唑類、烯丙胺 類和新近發展起來的棘白菌素類。考慮到現有的抗真菌藥物存在抗菌譜窄、毒性較大、耐藥 性問題等，所以臨床上急需要新的、更理想的抗真菌藥物。
[0003] 中國專利文獻CN201510106679. 7,公開了一種三氮唑醇類衍生物及其制備方法和 應用，中國專利文獻CN201310034677. 2,公開了新型三氮唑抗真菌化合物、其藥物組合物及 其制備方法和用途，中國專利文獻200410016186. 6,公開了一種3-取代哌嗪三氮唑醇類抗 真菌化合物及其鹽類，但至今還未見有關三氮唑醇芳雜環醚類化合物及其抗真菌活性的報 道。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種抗真菌效果顯著的三氮唑醇芳 雜環醚類化合物及其制備方法和應用。
[0005] 在本發明的第一方面，提供了一種抗真菌的三氮唑醇芳雜環醚類化合物，其化學 結構通式如式（I)所示：
[0006]
[0007]其中：
[0008] A代表N或CH，
[0009] B代_
[0010] RJPR2代表Η或鹵素原子，
[0011] R3代表Η或CH3，
[0012] R6代表H、一P(0) (OH) 2及其形成的無機鹽或氨基酸鹽、一CH2-0-P(0) (0!1)2及其 形成的無機鹽或氨基酸鹽，
[0013] X代表 0 或S，
[0014] R4代表噻唑環、六元含氮雜環或含氟取代的六元含氮雜環，所述的六元含氮雜環 可以含一個或兩個氮原子，
[0015] R5基團代表鹵素、氰基、雜環或取代雜環、苯環或取代苯環，所述的雜環選自吡啶、 嘧啶、噠嗪、吡嗪、噻唑、噻吩、呋喃、吡唑、吡咯、咪唑、三氮唑和噁唑，所述的取代雜環或取 代苯環的取代基可位于環的各個位置，可以是單取代或多取代，所述的取代基選自a)、b)、 c)、d)和e):
[0016] a)鹵素，所述的鹵素為F、Cl、Br或I，
[0017] b)吸電子基團，所述的吸電子基團為氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，
[0018] c) 1-6個碳原子的低級烷基或鹵素取代的低級烷基，
[0019] d) 1-6個碳原子的低級烷氧基或鹵素取代的低級烷氧基，
[0020] e)氨基、1-6個碳原子的烷酰氨基或鹵素取代的烷酰氨基。
[0021] 作為本發明的一個優選例，所述的1-6個碳原子的低級烷基或鹵素取代的低級烷 基選自甲基和三氟甲基；
[0022] 作為本發明的一個優選例，所述的1-6個碳原子的低級烷氧基或鹵素取代的低級 烷氧基選自甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟乙氧基；
[0023] 作為本發明的一個優選例，所述的1-6個碳原子的烷酰氨基或鹵素取代的烷酰氨 基選自乙酰氨基和三氟乙酰氨基，所述的1-6個碳原子的烷磺酰氨基或鹵素取代的烷磺酰 氨基選自甲烷磺酰氨基和三氟甲烷磺酰氨基。
[0024] 作為本發明的一個優選例，所述的A代表N，B代_
X代表0,進一步優 選地，R6代表H。
[0025] 作為本發明的一個優選例，所述的A代表CH，B代_
X代表0,進一步優 選地，R6代表H。
[0026] 作為本發明的一個優選例，所述的A代表N，B代_X代表0。 !
9
[0027] 作為本發明的一個優選例，所述的A代表N，B代_
(代表0。
[0028] 作為本發明的一個優選例，所述的A代表N，R4代表噻唑環，X代表0。
[0029] 作為本發明的一種【具體實施方式】，所述的三氮唑醇芳雜環醚類化合物是消旋體、R 型異構體或S型異構體。
[0030] 作為本發明的一個優選例，所述的三氮唑醇芳雜環醚類化合物選自：
[0031] 1_ (5_ (4_ 氛基苯基）吡啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯基）_3_ (1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0032] 1-(5_ (4_氛基苯基）_3_氣P比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0033] 1-(5_ (4_二氣甲氧基苯基）R比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0034] 1-(5_ (3_氣_4_二氣甲基苯基）P比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0035] 1-(5-(4-三氟甲氧基苯基）嘧啶基-2-氧基）-2-(2,4-二氟苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0036] 1- (2- (4-氰基苯基）吡啶基-5-氧基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3- (1H-1，2, 4-三氮 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0037] 1-(2_ (4_二氣甲氧基苯基）R比啶基_5_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0038] 1-(2_(4_ 氣苯基）吡啶基 _5_ 氧基）_2_(2, 4_ 二氣苯基）_3_(1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0039] 1- (2- (4-三氟甲基苯基）嘧啶基-5-氧基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3- (1H-1，2, 4-三 氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0040] 1-(5-(4-三氟甲氧基苯基）吡嗪基-2-氧基）-2-(2,4-二氟苯 基）-3-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丙基-2-醇、
[0041] 1-(6-(4-氟苯基）噠嗪基-3-氧基）-2-(2, 4-二氟苯基）-3-(1Η-1，2, 4-三氮 唑-1-基）丙基-2-醇、
[0042] (2R, 3R) _3_ (5_ 氣P比啶 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丁基-2-醇、
[0043] (2R, 3R) _3_ (5_ 氛基P比啶 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丁基-2-醇、
[0044] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣甲氧基苯基）啦啶基_2_氧基）_2_ (2, 5_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0045] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣乙氧基苯基）吡啶基_2_氧基）_2_ (2, 5_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0046] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氛基苯基）_3_ 氣P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0047] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 乙醜基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0048] (2R, 3R) _3_ (5_ (苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯基）-1- (1H-1, 2, 4_ 二 氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0049] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 甲基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0050] (2R, 3R) _3_ (5_ (B比啶-3-基）B比啶基-2-氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0051] (2R, 3R) _3_ (5_ (2_ 氛基噻吩 _4_ 基）啦啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0052] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氛基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 5_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0053] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氣苯基）啼啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0054] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 二氣甲基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0055] (2R, 3R) _3_ (5_ (2_氛基吡啶基_5_基）吡啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0056] (2R, 3R) _3_ (5_ (啼啶 _5_ 基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0057] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣甲氧基苯基）P比啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0058] (2R, 3R) _3_ (5_ (噻挫 _2_ 基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0059] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氣苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0060] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_甲橫醜基苯基）啦啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0061] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 硝基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0062] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 甲氧基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0063] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_ 氛基苯基）P比啶基 _2_ 氧基）_2_ (2, 4_ 二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0064] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_乙醜氛基苯基）啦啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0065] (2R, 3R) _3_ (5_ (4_二氣乙醜氛基苯基）吡啶基_2_氧基）_2_ (2, 4_二氣苯 基）-1-(1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）丁基-2-醇、
[0066] (2R, 3R) _3_(5_ 氛基吡啶基 _2_ 硫代）_2_(2, 4_ 二氣苯基）-I-(1H-1, 2, 4_ 二氣 唑-1-基）丁基-2-醇、
[0067] 4-(6-(((33,5幻-5-((1!1-1，2,4-三氮唑-1-基）甲基）-5-(2,4-二氟苯基）四氫 呋喃-3-基）甲氧基）吡啶-3-基）苯甲腈、
[0068] 4- (6- (1- (2, 4-二氟苯基）-2- (1H-1，2, 4-三氮唑-1-基）乙氧基）吡啶-3-基） 苯甲腈、
[0069] 2-(2, 4-二氯苯基）-1-(1H-咪唑-1-基）-3_ (5-(4-三氟甲基苯基）