一種2,2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成領域，特別是涉及一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環是一種重要的中間體，主要用作醫藥中間體、有機合 成中間體等方面。
[0003] 現有的合成方法（W02011127241)，其反應方程式如下所示：
該路線采用2, 2-二氟-5-羧基胡椒環作為原料，經過2步合成，起始原料沒有市場化 供應且價格昂貴，不利于市場化大量生產。且反應過程中要使用LAH還原，操作風險大，對 設備要求高，第二步使用氯化亞砜做氯代，產生大量的氯化氫氣體，酸水、尾氣、廢水污染嚴 重，設備腐蝕嚴重。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于克服上述制備方法在工業化上存在的反應成本高，操作困難， 反應污染嚴重等問題，提供一種易于工業化生產，收率高，反應簡便的2, 2-二氟-5-氯甲基 胡椒環的制備方法。
[0005] 為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案： 一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，包括如下步驟： 2, 2-二氟胡椒環（I )(英文名：2, 2-difluorobenzo[d] [1，3]dioxole)和氯代甲醚在 路易斯酸的催化作用下發生氯甲基反應，得到2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II )，其反應方 程式如下所示：
優選地，所述路易斯酸選自無水二氯化鋅、無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、四氯化錫、四 氯化鈦或三氟化硼乙醚絡合物。
[0006] 優選地，所述路易斯酸和2, 2-二氟胡椒環（I )摩爾比為1-3 :1。
[0007] 優選地，所述氯代甲醚選自氯甲基甲醚或二氯甲醚。
[0008] 優選地，所述氯代甲醚和2, 2-二氟胡椒環（I )摩爾比為5-50:1。
[0009] 優選地，所述反應溫度為-10_50°C。
[0010] 優選地，所述步驟還包括將2, 2-二氟胡椒環（I )和氯代甲醚置于有機溶劑中進行 氯甲基化反應。
[0011] 優選地，所述有機溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷 中的一種。
[0012] 優選地，所述步驟還包括2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II )的分離純化步驟：反應 結束后，將反應混合溶液加水混合，用二氯甲烷萃取，分離獲得溶解有2, 2-二氟-5-氯甲基 胡椒環（II )的有機相，對有機相進行干燥、過濾，濾液經蒸餾濃縮得到淺黃色油狀物，將上 述油狀物進行減壓蒸餾，得到產物2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II )純品。
[0013] 本發明采用廉價易得的二氟胡椒環為原料，經一步反應制得2, 2-二氟-5-氯甲基 胡椒環；反應條件溫和、收率高、減少廢氣污染、后處理簡單、反應成本低，適合進行工業化 生產。
【具體實施方式】
[0014] 本發明發明人以2, 2-二氟胡椒環為原料，經過一步反應獲得2, 2-二氟-5-氯甲 基胡椒環，從而提供了一種操作簡單、反應條件溫和、產品收率高的適合工業上大規模生產 的2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，在此基礎上完成了本發明。
[0015] 本發明提供一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，包括如下步驟： 2, 2-二氟胡椒環（I )(英文名：2, 2-difluorobenzo[d] [1，3]dioxole)和氯代甲醚在路 易斯酸的催化作用下發生氯甲基化反應，得到2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II )(英文名， 5-(chloromethyl)-2, 2-difluorobenzo[d] [1，3]dioxole)，其反應方程式如下所不：
所述反應的具體方法為：將2, 2-二氟胡椒環、氯代甲醚和路易斯酸加入反應容器中進 行反應。
[0016] 所述催化劑路易斯酸可以一次性加入到反應容器，也可以分批加入。可使用的路 易斯酸包括但不限于無水二氯化鋅、無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、四氯化錫、四氯化鈦或 三氟化硼乙醚絡合物一種或多種的組合，在本發明一優選實施例中，路易斯酸為無水二氯 化鋅，路易斯酸的用量為路易斯酸和2, 2-二氟胡椒環摩爾比1-3 :1，在本發明一優選實施 例中，路易斯酸和2, 2-二氟胡椒環摩爾比為2:1。
[0017] 所述氯代甲醚選自氯甲基甲醚或二氯甲醚，在本發明一優選實施例中，氯代甲醚 為氯甲基甲醚，氯代甲醚和2, 2-二氟胡椒環的摩爾比為5-50:1，優選摩爾比為22:1。
[0018] 可使用的溶劑包括但不限于苯、氯苯、甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、四氫呋喃、二氧六環中的一種或多種的組合，對于反應溶劑 的用量沒有特殊限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可，本發明優選不使用溶劑。
[0019] 所述反應溫度優選-10-50°C，更優選0-30°C，進一步優選O-KTC。在此溫度下可 以獲得較快反應速度且副產物少。本領域技術人員可根據反應進程（反應體系中原料的消 耗情況）控制反應時間，在本發明一優選實施例中，反應時間為3h。
[0020] 優選的，所述步驟還包括2,2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II )的分離純化步驟：反 應完成后將反應液加入到水中，用有機溶劑萃取，分離獲得有機相，脫溶、純化后即制備得 到2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環。所述水優選冰水，本領域技術人員可根據實際情況選用合 適的有機溶劑進行萃取，可選用的有機溶劑包括但不限于：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸 乙酯、醋酸異丙酯、甲基叔丁基醚等中的一種或多種的組合。所述純化可選用本領域各種純 化方法，優選為蒸餾，在本發明一優選實施例中，蒸餾時收集沸點為70-74°C /0. 5mmHg的餾 分。
[0021] 反應原料2, 2-二氟胡椒環、其他反應原料、催化劑及溶劑均為購買。
[0022] 以下通過特定的具體實例說明本發明的實施方式，本領域技術人員可由本說明書 所揭露的內容輕易地了解本發明的其他優點與功效。本發明還可以通過另外不同的具體實 施方式加以實施或應用，本說明書中的各項細節也可以基于不同觀點與應用，在沒有背離 本發明的精神下進行各種修飾或改變。
[0023] 須知，下列實施例中未具體注明的工藝設備或裝置均采用本領域內的常規設備 或裝置。
[0024] 實施例1 向反應瓶中分別加入2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（10g，0. 063mol)、氯甲基甲醚 (105ml，L 386mol)、100ml 二氯甲烷、無水二氯化鋅（17. 2g，（λ 126mol)，室溫反應 3 小時， TLC監控反應完全。將反應液傾入500ml冰水中，攪拌10分鐘，二氯甲烷萃取100ml X 3次， 合并有機相，用水200ml X 3洗，飽和食鹽水350ml洗，干燥，旋干，得2, 2-二氣_5_氯甲基胡 椒環淺黃色油狀物15克。減壓蒸餾，接收0. 5mmHg下70-74°C的餾分，得到11. 7g產物，分 離收率90%。產物未蒸餾時的純度：TLC檢測純度90%以上，Icms檢測純度為：90. 41% (安 捷倫1200)。
[0025] 1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7.42 (s，lH)，7.32 (d，lH)，7.24 (d，lH)，4.71 (s，2H)。
[0026] 19F-NMR(DMSO) δ-49. 228,-49. 329。
[0027] 實施例2 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備 同實施例1，只是催化劑為無水三氯化鋁，產物的分離收率為70%。
[0028] 實施例3 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備 同實施例1，只是催化劑為四氯化鈦，產物的分離收率為80%。
[0029] 實施例4 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備 同實施例1，只是催化劑為四氯化錫，產物的分離收率為85%。
[0030] 實施例5 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備 同實施例1，只是2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環和氯甲基甲醚的摩爾比為1:10,產物的 分離收率為88%。
[0031] 實施例6 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備 同實施例1，只是2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環和氯甲基甲醚的摩爾比為1:50,產物的 分離收率為90%。
[0032] 實施例7 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備 同實施例1，只是2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環和氯甲基甲醚的摩爾比為1:5,產物的分 離收率為87%。
[0033] 綜上所述，本發明有效克服了現有技術中的缺陷而具高度產業利用價值。
[0034] 上述實施例僅例示性說明本發明的原理及其功效，而非用于限制本發明。任何熟 悉此技術的人士皆可在不違背本發明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因 此，舉凡所屬技術領域中具有通常知識者在未脫離本發明所揭示的精神與技術思想下所完 成的一切等效修飾或改變，仍應由本發明的權利要求所涵蓋。
【主權項】
1. 一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，包括如下步驟： 2, 2-二氟胡椒環（I)和氯代甲醚在路易斯酸的催化作用下發生氯甲基化反應，得到 2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II)，其反應方程式如下所示：2. 如權利要求1所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在于，所 述路易斯酸選自無水二氯化鋅、無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、四氯化錫、四氯化鈦或三氟 化硼乙醚絡合物。3. 如權利要求2所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在于，所 述路易斯酸和2, 2-二氟胡椒環（I)摩爾比為1-3 :1。4. 如權利要求1所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在于，所 述氯代甲醚選自氯甲基甲醚或二氯甲醚。5. 如權利要求1或4所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在 于，所述氯代甲醚和2, 2-二氟胡椒環（I)摩爾比為5-50:1。6. 如權利要求1所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在于，所 述反應溫度為-10-50 °C。7. 如權利要求1所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在于，所 述步驟還包括將2, 2-二氟胡椒環（I)和氯代甲醚置于有機溶劑中進行氯甲基化反應。8. 如權利要求7所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在于，所 述有機溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷中的一種。9. 如權利要求1所述的一種2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，其特征在于，所 述步驟還包括2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II)的分離純化步驟：反應結束后，將反應混合 溶液加水混合，用二氯甲烷萃取，分離獲得溶解有2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II)的有機 相，對有機相進行干燥、過濾，濾液經旋轉蒸發得到淺黃色油狀物，將上述油狀物進行減壓 蒸餾，得到產物2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒環（II)。
【專利摘要】本發明涉及有機合成領域，特別是涉及一種2,2-二氟-5-氯甲基胡椒環的制備方法，包括如下步驟：2,2-二氟胡椒環（Ⅰ）和氯代甲醚在路易斯酸的催化作用下發生氯甲基化反應，得到2,2-二氟-5-氯甲基胡椒環（Ⅱ)，其反應方程式如下所示：？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？。本發明采用廉價易得的二氟胡椒環為原料，經一步反應制得2,2-二氟-5-氯甲基胡椒環；反應條件溫和、收率高、減少廢氣污染、后處理簡單、反應成本低，適合進行工業化生產。
【IPC分類】C07D317/46
【公開號】CN105218510
【申請號】CN201510692102
【發明人】趙開全, 王曉輝
【申請人】上海平創化工科技有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年10月23日