一種（r）-3-氨基四氫呋喃的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種（R) -3-氨基四氫呋喃的制備方法。
【背景技術】
[0002] (R)-3-氨基四氫呋喃作為一種醫藥中間體，被用于合成抗心律失常藥 Tecadenoson，因此合成該化合物具有一定的應用價值。已知相關合成方法主要有： 方法1.廣州化工（2012, 8:62-63) 3-氨基四氫呋喃的合成工藝研究，公開了以 (S)-3-羥基四氫呋喃為原料，通過對甲苯磺酰酯化、疊氮化、還原反應合成了（R)-3-氨基 四氫呋喃。該合成路線收率高，但原料（S)-3-羥基四氫呋喃不易購買、疊氮鈉有劇毒，且生 成的疊氮中間體為易爆物，生產安全堪憂。
[0004] 方法2.中國發明專利申請公開號CN 102391214 A報道了（S)-3-氨基四氫呋喃 的合成方法。采用L-天冬氨酸為起始原料，經酰化、酯化、還原、環合、水解和成鹽六步反 應得到（S)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽的合成方法。該路線步驟長達6步，同時第三步還原
[5] -2-苯甲酰基天冬氨酸二甲酯為（S) -2-苯甲酰基-1，4-丁二醇過程需用到氫化鋁鋰或 者紅鋁，難以工業化生產。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是克服現有技術的不足而提供一種（R) -3-氨基四氫呋喃的制備方 法，該方法生產操作簡單、產品質量穩定、成本低廉，適合規模化生產。
[0007] (R) -3-氨基四氫呋喃的制備方法，包括以下步驟： 步驟1，將（R)-3-甲酸四氫呋喃溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰鹽浴條件下加入氯 化亞砜，攪拌、減壓抽干，加入氨水，室溫反應，濾去溶劑，水洗，干燥后得（R)-3-甲酰胺四 氫呋喃； 步驟2,將氫氧化鈉和次氯酸鈉溶液混合，冷卻至(TC，加入（R) -3-甲酰胺四氫呋喃，攪 拌后升溫至65°C，保溫攪拌，冷卻至室溫，加二氯甲烷萃取，有機相干燥后濃縮得到黃色固 體，重結晶即得（R)-3-氨基四氫呋喃。
[0008] 本發明合成路線如下：
[0009] 進一步地，步驟1中氯化亞砜與（R) -3-甲酸四氫呋喃的摩爾比為1:1~2: 1，優選 1. 5:1〇
[0010] 進一步地，步驟1中氨水中的氨與（R)-3-甲酸四氫呋喃的摩爾比為1:1~2:1，優 選 1. 5:1〇
[0011] 進一步地，步驟1中氨水的質量百分數為25%。
[0012] 進一步地，步驟2中氫氧化鈉與（R)-3-甲酰胺四氫呋喃的摩爾比1.5:1~5:1， 優選3:1。
[0013] 進一步地，步驟2中重結晶溶劑為異丙醇或乙酸乙酯。
[0014] 進一步地，步驟2中次氯酸鈉溶液的質量百分數為12%。
[0015] 本發明與現有技術相比，其顯著優點在于：原料市場有售，且價格低廉，本發明中 不涉及易爆原料，生產安全；操作簡單，生產周期短，產品收率高，生產中無消旋體生成，產 物手性穩定，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0016] 下述實施例中所用的試劑、材料等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。
[0017] 實際原料來源：二氯甲烷購自天津廣成化學試劑有限公司；次氯酸鈉購自北京化 工廠；異丙醇、乙酸乙酯購自天津登科化學試劑有限公司；三乙胺、SOCl2、氨水、氫氧化鈉、 (R)-3-甲酸四氫呋喃均購自國藥集團化學試劑有限公司。
[0018] 實施例1 : (R)-3-甲酰胺四氫呋喃的合成 將（R) -3-甲酸四氫呋喃（58. lg，0. 5mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰 鹽浴，加入氯化亞砜（89. 3g，0. 75mol)攪拌30min，減壓抽干，加入w=25%的氨水（56. lmL)， 室溫反應2h后濾去溶劑，水洗至中性，干燥得產品（R)-3-甲酰胺四氫呋喃54. 6g (收率 95. 0%，純度 99. 8%)。
[0019] 實施例2 : (R)-3-甲酰胺四氫呋喃的合成 將（R) -3-甲酸四氫呋喃（58. lg，0. 5mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰 鹽浴，加入氯化亞砜（59. 6g，0. 5mol)攪拌30min，減壓抽干，加入w=25%的氨水（56. lmL)， 室溫反應2h后濾去溶劑，水洗至中性，干燥得產品（R)-3-甲酰胺四氫呋喃47. 7g (收率 83. 0%，純度 98. 3%)。
[0020] 實施例3 : (R) -3-甲酰胺四氫呋喃的合成 將（R) -3-甲酸四氫呋喃（58. lg，0. 5mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰 鹽浴，加入氯化亞砜（119. 2g，1.0 mol)攪拌30min，減壓抽干，加入w=25%的氨水（56. lmL)， 室溫反應2h后濾去溶劑，水洗至中性，干燥得產品（R)-3-甲酰胺四氫呋喃54. 7g (收率 95. 2%，純度 99. 7%)。
[0021] 實施例4 : (R)-3-甲酰胺四氫呋喃的合成 將（R) -3-甲酸四氫呋喃（58. lg，0. 5mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰 鹽浴，加入氯化亞砜（89. 3g，0. 75mol)攪拌30min，減壓抽干，加入w=25%的氨水（37. 5mL)， 室溫反應2h后濾去溶劑，水洗至中性，干燥得產品（R)-3-甲酰胺四氫呋喃46. 7g (收率 81. 2%，純度 98. 6%)。
[0022] 實施例5 : (R) -3-甲酰胺四氫呋喃的合成 將（R) -3-甲酸四氫呋喃（58. lg，0. 5mol)溶于200mL二氯甲烷中，加入5mL三乙胺，冰 鹽浴，加入氯化亞砜（89. 3g，0. 75mol)攪拌30min，減壓抽干，加入w=25%的氨水（75mL)，室 溫反應2h后濾去溶劑，水洗至中性，干燥得產品（R) -3-甲酰胺四氫呋喃54. 9g(收率95. 6%， 純度 99. 8%)。
[0023] 實施例6 : (R)-3-氨基四氫呋喃的合成 將氫氧化鈉（24. 0g，0. 6mol)和W= 12%的次氯酸鈉溶液（249. 0g，0. 4mol)混合后冷卻 至0°C，加入（R)-3-甲酰胺四氫咲喃（23. 0g，0. 2mol)，攪拌30min后升溫至65°C，保溫攪拌 lh。冷卻至室溫，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有機相加無水硫酸鈉干燥2h，蒸出溶劑，真 空干燥得到黃色固體，異丙醇重結晶后得到（R)-3-氨基四氫呋喃(淡黃色固體）14. 7g (收 率 85. 0%，純度 99. 7%)。
[0024] IH NMR (CDCl3, 300 ΜΗζ) δ :0.88 ~1. 25 (m, 2H, NH2) , 1. 76 ~ I. 78(m, 1H, 4-H), 1. 90 ~2. 04(m, 1H, 4' -H), 2. 11 ~2. 23(m, 1H, 3-H), 3. 59 ~ 3. 83 (m, 2H, 5-CH2)，3. 95 ~4. 02 (m, 1H, 2-H)，4. 52 (m, 1H, 2' -H) ;ESI-MS m/z (100%) :88. 2([M+1]+，100)。
[0025] 實施例7 : (R)-3-氨基四氫呋喃的合成 將氫氧化鈉（12. 0g，0· 3mol)和W= 12%的次氯酸鈉溶液（124. 5g，0· 2mol)混合后冷卻 至0°C，加入（R)-3-甲酰胺四氫咲喃（23. 0g，0. 2mol)，攪拌30min后升溫至65°C，保溫攪拌 lh。冷卻至室溫，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有機相加無水硫酸鈉干燥2h，蒸出溶劑，真 空干燥得到黃色固體，異丙醇重結晶后得到（R)-3_氨基四氫呋喃(淡黃色固體）10.1 g (收 率 58. 1%，純度 98. 9%)。
[0026] 實施例8 : (R)-3-氨基四氫呋喃的合成 將氫氧化鈉（40. 0g，1.0 mol)和W= 12%的次氯酸鈉溶液（417g，0. 67mol)混合后冷卻 至0°C，加入（R)-3-甲酰胺四氫咲喃（23. 0g，0. 2mol)，攪拌30min后升溫至65°C，保溫攪拌 lh。冷卻至室溫，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有機相加無水硫酸鈉干燥2h，蒸出溶劑，真 空干燥得到黃色固體，異丙醇重結晶后得到（R)-3_氨基四氫呋喃(淡黃色固體）11. 9g (收 率 68. 3%，純度 99. 3%)。
[0027] 實施例9 : (R)-3-氨基四氫呋喃的合成 將氫氧化鈉（24. 0g，0· 6mol)和W= 12%的次氯酸鈉溶液（249. 0g，0. 4mol)混合后冷 卻至0°C，加入（R)-3-甲酰胺四氫咲喃（23. 0g，0. 2mol)，攪拌30min后升溫至65°C，保溫攪 拌lh。冷卻至室溫，加二氯甲烷萃取，水洗至中性，有機相加無水硫酸鈉干燥2h，蒸出溶劑， 真空干燥得到黃色固體，乙酸乙酯重結晶后得到（R)-3-氨基四氫呋喃(淡黃色固體）14. 2g (收率 81. 6%，純度 99. 1%)。
【主權項】
1. 一種（R) -3-氨基四氫呋喃的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 步驟1，將（R)-3-甲酸四氫呋喃溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰鹽浴條件下加入 氯化亞砜，攪拌、減壓抽干，加入氨水，室溫反應，濾去溶劑，干燥后得（R)-3-甲酰胺四氫呋 喃； 步驟2,將氫氧化鈉和次氯酸鈉溶液混合，冷卻至(TC，加入（R) -3-甲酰胺四氫呋喃，攪 拌后升溫至65°C，保溫攪拌，冷卻至室溫，加二氯甲烷萃取，水洗，有機相干燥后濃縮得到黃 色固體，重結晶即得（R)-3-氨基四氫呋喃。2. 根據權利要求1所述的（R)-3-氨基四氫呋喃的制備方法，其特征在于：步驟1中氯 化亞砜與（R)-3-甲酸四氫咲喃的摩爾比為1:1~2:1。3. 根據權利要求1所述的（R)-3-氨基四氫呋喃的制備方法，其特征在于：步驟1中氨 水中的氨與（R)-3-甲酸四氫呋喃的摩爾比為1:1~2:1。4. 根據權利要求1所述的（R)-3-氨基四氫呋喃的制備方法，其特征在于：步驟1中氨 水的質量百分數為25%。5. 根據權利要求1所述的（R)-3-氨基四氫呋喃的制備方法，其特征在于：步驟2中氫 氧化鈉與（R)-3-甲酰胺四氫呋喃的摩爾比1. 5:1~5:1。6. 根據權利要求1所述的（R)-3-氨基四氫呋喃的制備方法，其特征在于：步驟2中重 結晶溶劑為異丙醇或乙酸乙酯。7. 根據權利要求1所述的（R)-3-氨基四氫呋喃的制備方法，其特征在于：步驟2中次 氯酸鈉溶液的質量百分數為12%。
【專利摘要】本發明提供了一種（R)-3-氨基四氫呋喃的制備方法，采用（R)-3-甲酸四氫呋喃為主要原料，經過酰胺化，霍夫曼降解兩步反應得到目標產物。本發明的方法生產操作簡單，生產周期短，產品收率高，生產過程無消旋體生成，產品質量穩定，成本低廉，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D307/22
【公開號】CN105218490
【申請號】CN201510759051
【發明人】劉懷振, 郭明, 馬居良, 王景成, 孟慶亮, 沈乃濤
【申請人】山東川成醫藥股份有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年11月10日