2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法
【技術領域】 [0001] 本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種新型胺基和羥基的保護基的合成方法。
【背景技術】
[0002] 有機合成中能夠作為胺基和羥基的保護基有很多種，包括酰基、烷基、硅基等。這在有 機合成中廣為人知，并被廣泛應用（/YoieciiKe Third Edition. Theodora ff. Greene, Peter G.M. ffuts, Copyright 1999 John Wiley & Sons, Inc. )。2001年，一種新型的保護基2-疊氮甲基苯甲酰氯被開發出，并用于核苷的合成中 42，2001，1069 - 1072)。該保護基具有上保護容易，脫除簡便等優 點，尤其是可以它可以在常溫常壓下，甚至是在水溶液中被脫除。
[0003] 2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯是2-疊氮甲基苯甲酰氯經過進一步改進之后得到 的一種新型胺基和羥基的保護基。2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯可以與含有活性氫的羥基 或者胺基作用，對其進行保護得到相應的酯鍵或酰胺，后者可以進行一些修飾。之后可以通 過三苯基磷或氫化還原疊氮基，通過分子內的親核進攻，打開酯鍵或者酰胺鍵，釋放出經過 修飾后的含羥基或者胺基的化合物。該保護基在多肽和核酸的合成中，可以起到很重要的 作用。
【發明內容】
[0004] 本發明提供了一種新型保護基2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法。（如下所 示)。
[0005] 具體步驟為： 化合物I的合成 將 2-甲基-4-硝基苯甲酸（L81~18L0 g, 10.0~1000 mmol)溶于 CH30H(10~1000 mL)中，加入濃硫酸（2. 0~200. 0 mL，3. 7 eq)。將反應體系加熱至回流，反應10 h。反應完 畢，冷卻到室溫，向其中加入Na2CO3*和硫酸，之后過濾。母液脫除甲醇后，得到化合物I粗 品，收率85~90%，可直接用于下一步反應。
[0006] 化合物II的合成 將化合物I (1.95~117. I g，10. 0~600 mmol)溶于四氯化碳（20~1200 mL)中，依次向 其中加入 NBS (2. 14~128· 2 g, 12. 0~720 mmol, L 2 eq)和過氧化苯甲酰（0· 024~1· 45 g, 0.1~6.0 mmol, 0.01 eq)，升溫至回流，反應2 h。反應結束，降溫、抽濾除掉固體，母液蒸 干，得到化合物II，收率為90~95%。
[0007] 化合物III的合成 將化合物11(2. 74~164. 4 g，10. 0~600 mmol)溶于乙醇（10. 0~600 mL)中，向其中加入 NaN3 (0·98~58·5 g，15.0~900 mmol)。室溫攪拌 48 h 后，加入飽和食鹽水（2~120 mL)淬 滅反應，旋轉蒸發除掉乙醇，乙酸乙酯（20~1200 mL)溶解殘余物，水洗、并反萃水相（乙酸乙 酯，（5~300) X 2 mL)，合并有機相干燥、濃縮得到化合物III，收率85~90%。
[0008] 化合物IV的合成 將化合物III (2. 36~141. 7 g，10. 0~600 mmol )，加入到甲醇和水的混合溶液中 (20~1200 mL,甲醇-水體積比為1:1)，加入氫氧化鈉（1.6~96.0 g)得到2M的混合溶液， 室溫下攪拌反應30 min。反應結束，旋轉蒸發除掉大部分甲醇，以乙酸乙酯（5~300 mL)洗 滌水相兩遍。之后使用2M的稀鹽酸酸化水相至pH到3,以乙酸乙酯（20~1200 mL)萃取三 遍，合并有機相，干燥、蒸干得到化合物IV，收率97~99%。
[0009] 化合物V的合成 將化合物IV(2.22~220.0 g，10.0~100 mmol)溶于干燥的二氯甲烷（10~100 mL)中， 向其中加入二氯亞砜（5~50 mL，6.9 eq)，升溫至回流，反應2 h。反應結束后，減壓濃縮除 去二氯甲烷和未反應的二氯亞砜得到淺黃色油狀物，即為化合物V，收率為97~99%。
[0010] 本發明的有益效果為： 使用廉價易得的原料合成一種新型的保護基2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯。本發明 的有益效果為：保護基本身的合成簡單，原料廉價易得；保護基進行保護時容易，脫除保護 的條件溫和，可以在中性環境，甚至在水溶液中進行。
【具體實施方式】 [0011] 化合物I的合成 將2-甲基-4-硝基苯甲酸（1.81g，10. 0 mmol)溶于CH3OH (10 mL)中，加入濃硫酸 (2.0 mL，3.7 eq)。將反應體系加熱至回流，反應10 h。反應完畢，冷卻到室溫，向其中加 入Na2CO3*和硫酸，之后過濾。母液脫除甲醇后，得到化合物I粗品，收率89%，可直接用于 下一步反應。
[0012] 化合物II的合成 將化合物I (1.95 g，10. 0 mmol)溶于四氯化碳（20 mL)中，依次向其中加入NBS(2. 14 g, 12.0 mmol, 1.2 eq)和過氧化苯甲酰（0.024 g, 0.1 mmol, 0.01 eq)，升溫至回流，反 應2 h。反應結束，降溫、抽濾除掉固體，母液蒸干，得到化合物II，收率為95%。
[0013] 化合物III的合成 將化合物II (2.74 g，KXO mmol)溶于乙醇（10.0 mL)中，向其中加入NaN3 (0.98 g， 15.0 mmol)。室溫攪拌48 h后，加入飽和食鹽水（2 mL)淬滅反應，旋轉蒸發除掉乙醇，乙 酸乙酯（20 mL)溶解殘余物，水洗、并反萃水相（乙酸乙酯，5X2 mL)，合并有機相干燥、濃 縮得到化合物III，收率90%。
[0014] 化合物IV的合成 將化合物111(2. 36 g, 10. 0 mmol)，加入到甲醇和水的混合溶液中（20 mL,甲醇-水體 積比為1:1)，加入氫氧化鈉（I. 6 g)得到2M的混合溶液，室溫下攪拌反應30 min。反應結 束，旋轉蒸發除掉大部分甲醇，以乙酸乙酯（5 mL)洗滌水相兩遍。之后使用2M的稀鹽酸酸 化水相至PH到3，以乙酸乙酯（20 mL)萃取三遍，合并有機相，干燥、蒸干得到化合物IV，收 率 98%〇
[0015] 化合物V的合成 將化合物IV(2. 22 g，10. 0 mmol)溶于干燥的二氯甲烷（10 mL)中，向其中加入二氯 亞砜（5 mL，6.9 eq)，升溫至回流，反應2 h。反應結束后，減壓濃縮除去二氯甲烷和未反 應的二氯亞砜得到淺黃色油狀物，即為化合物V，收率為99%。
[0016] 上述雖然結合實施例對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護 范圍的限制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員 不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。
【主權項】
1. 一種新型保護基2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，以2-甲基-4-硝基苯 甲酸為原料，經過酯化、溴代、疊氮取代、水解和酰氯化5步反應，合成了 2-疊氮甲基-4-硝 基苯甲酰氯，包括以下步驟： 1) 2-甲基-4-硝基苯甲酸在濃硫酸的甲醇溶液中進行甲基化，得到2-甲基-4-硝基苯 甲酸甲酯 2) 2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在NBS和過氧化苯甲酰的作用存在下進行溴代，得到 2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯 3) 2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯與~&隊在乙醇中常溫反應得到2-疊氮甲基-4-硝基 苯甲酸甲酯 4) 2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在甲醇和水的混合溶液中（甲醇-水=1:1 )，加入氫 氧化鈉得到2M的混合溶液，水解得到2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸 5) 2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸在二氯甲烷中與二氯亞砜反應得到2-疊氮甲基-4-硝 基苯甲酰氯。2. 如權利1要求所述的2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是，步驟1)中 2-甲基-4-硝基苯甲酸和硫酸的摩爾比為丨： 3. 7 ;反應溫度為回流，反應時間為10 h。3. 如權利1要求所述的2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是，步驟2) 中2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和NBS，過氧化苯甲酰的摩爾比為I:1. 2 :0.Ol;反應溫度為 在四氯化碳中回流)，反應時間為2h。4. 如權利1要求所述的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征是，步驟 3) 中2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和疊氮化鈉摩爾比為I:1. 5 ;反應溶劑為乙醇，溫度為 常溫，反應時間為48h。5. 如權利1要求所述的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸的合成方法，其特征是，步驟4)中 的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在甲醇和水體積比為I: 1的溶液中，之后加入氫氧化鈉 配成2M的溶液；反應溫度為室溫，反應時間為30min。6. 如權利1要求所述的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，其特征是，步驟5) 中的2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸與二氯亞砜的摩爾比為I:6. 9 ;反應溫度為在二氯甲烷中 回流。7. 如權利1要求所述的步驟1)中2-甲基-4-硝基苯甲酸的摩爾量可以從10. 0到 1000mmol;步驟2)中2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩爾量可以從10. 0到600mmol;步 驟3)中多取代的2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩爾量可以從10. 0到600mmol;步驟 4) 中2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩爾量可以從10. 0到600mmol;步驟5)中2-疊 氮甲基-4-硝基苯甲酸的摩爾量可以從10. 0到100mmol。
【專利摘要】本發明的提供了一種新型保護基，2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成路線。以2-甲基-4-硝基苯甲酸為原料，經過酯化、溴代、疊氮取代、水解和酰氯化5步反應，合成了2-疊氮甲基-4-硝基苯甲酰氯。本發明的有益效果為：保護基本身的合成簡單，原料廉價易得；保護基進行保護時容易，脫除保護的條件溫和，可以在中性環境，甚至溶液中進行。
【IPC分類】C07C247/12
【公開號】CN105218397
【申請號】CN201510617837
【發明人】戰付旭, 楊倩, 鄭庚修, 莊志遠, 馮雪, 李薇
【申請人】濟南大學
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年9月25日