一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝的制作方法
【專利說明】一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工
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技術領域
[0001]本發明涉及一種格列齊特的中間體的合成工藝，特別關于一種2-甲酰胺環己酮的合成工藝。
【背景技術】
[0002]格列齊特是第二代磺脲類降血糖藥，作用較強，其機理是選擇性地作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌。通過胰島素受體作用機制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進肌肉對葡萄糖的利用，并能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病變。
[0003]現有的格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮合成工藝采用乙酸乙酯作反應溶劑，無水條件下與尿素及環己酮經縮合、蒸餾、水析結晶、過濾、干燥而得。其主要存在收率低，產品副產物多，質量差等等問題。
【發明內容】
[0004]本部分的目的在于概述本發明的實施例的一些方面以及簡要介紹一些較佳實施例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發明名稱中可能會做些簡化或省略以避免使本部分、說明書摘要和發明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略不能用于限制本發明的范圍。
[0005]鑒于上述現有格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮合成工藝中存在的問題，提出了本發明。
[0006]因此，本發明的目的是提供一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝，該合成收率從原有的82%提高到90%左右，產品質量也明顯提高，具有顯著的經濟效益。
[0007]為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案:一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝，包括如下步驟:
[0008](I)在反應瓶中加入二甲苯和尿素，再加入催化劑四異丙基氧鈦，控制反應溫度在-30 0C至-20 0C，然后滴加環己酮，滴加時間約2小時，環己酮滴加完畢后，保持溫度在-20至-15°C 16個小時，通過薄層檢測反應終點；
[0009](2)在檢測到反應結束后，控制溫度在20°C以下，往反應瓶中加入一定量的水，攪拌30分鐘后，再靜置I小時，然后分去水層，再用水萃取兩次；
[0010](3)減壓回收二甲苯至干，加入各8倍量的95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，_5°C至0°C下保溫I小時后，過濾，濾餅減壓干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮。
[0011]作為本發明所述可提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝的一種優選方案，其中所述步驟(I)中的四異丙基氧鈦、環己酮之間的摩爾比為1:20，另外整個生產過程中尿素過量。
[0012]作為本發明所述可提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝的一種優選方案，其中步驟(3)中，所述減壓回收和減壓干燥中的壓力為-0.09mpa。
[0013]與現有技術相比，本發明具有如下有益效果:
[0014]1、廣品反應收率尚，從82%提尚到90%左右；
[0015]2、產品質量高，副產物少，高效液相檢測主峰前雜質減少；
[0016]3、產品成本降低，產品每公斤降低原料成本15.8元。
【具體實施方式】
[0017]為使本發明的上述目的、特征和優點能夠更加明顯易懂，下面結合具體實施例對本發明的【具體實施方式】做詳細的說明。
[0018]在下面的描述中闡述了很多具體細節以便于充分理解本發明，但是本發明還可以采用其他不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可以在不違背本發明內涵的情況下做類似推廣，因此本發明不受下面公開的具體實施例的限制。
[0019]其次，此處所稱的“一個實施例”或“實施例”是指可包含于本發明至少一個實現方式中的特定特征、結構或特性。在本說明書中不同地方出現的“在一個實施例中”并非均指同一個實施例，也不是單獨的或選擇性的與其他實施例互相排斥的實施例。
[0020]實施例1
[0021]在反應瓶中加入二甲苯和過量尿素，并加入環己酮摩爾量4.5%的新型催化劑四異丙基氧鈦，控制反應溫度在-20 °C下，滴加環己酮，滴加時間約2小時，完畢，-20 0C至_15°C保溫16小時，通過薄層檢測控制反應終點。反應結束后，控制溫度在20°C以下，加入一定量的水，攪拌30分鐘，靜置I小時，分去水層后，再用水萃取二次，完畢。減壓回收二甲苯至干，加入95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，-5°C至0°C下保溫I小時后，過濾，濾餅減壓至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮，收率89.05%。
[0022]實施例2
[0023]在反應瓶中加入二甲苯和過量尿素，并加入環己酮摩爾量5%的新型催化劑四異丙基氧鈦，控制反應溫度在_20°C下，滴加環己酮，滴加時間約2小時，完畢，-20°C至-15°C保溫16小時，通過薄層檢測控制反應終點。反應結束后，控制溫度在20°C以下，加入一定量的水，攪拌30分鐘，靜置I小時，分去水層后，再用水萃取二次，完畢。減壓回收二甲苯至干，加入95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，_5°C至0°C下保溫I小時后，過濾，濾餅減壓至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮，收率90.44%。
[0024]實施例3
[0025]在反應瓶中加入二甲苯和過量尿素，并加入環己酮摩爾量5.5%的新型催化劑四異丙基氧鈦，控制反應溫度在-20 °C下，滴加環己酮，滴加時間約2小時，完畢，-20 0C至_15°C保溫16小時，通過薄層檢測控制反應終點。反應結束后，控制溫度在20°C以下，加入一定量的水，攪拌30分鐘，靜置I小時，分去水層后，再用水萃取二次，完畢。減壓回收二甲苯至干，加入95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，-5°C至0°C下保溫I小時后，過濾，濾餅減壓至-0.09mpa后干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮，收率90.25%。
[0026]當然，該方法的中間體合成生產過程的其他步驟不做改變，且測試表明:實施例1?3得到的格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮質量符合企業內控標準，最終產品格列齊特符合中國藥典2010版標準
[0027]應說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。
【主權項】
1.一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝，其特征在于:包括如下步驟: (1)在反應瓶中加入二甲苯和尿素，再加入催化劑四異丙基氧鈦，控制反應溫度在-30 0C至-20 0C，然后滴加環己酮，滴加時間約2小時，環己酮滴加完畢后，保持溫度在-20°C至-15°C 16個小時，通過薄層檢測反應終點； (2)在檢測到反應結束后，控制溫度在20°C以下，往反應瓶中加入一定量的水，攪拌30分鐘后，再靜置I小時，然后分去水層，再用水萃取兩次； (3)減壓回收二甲苯至干，加入各8倍量的95%乙醇及20%的碳酸鈉溶液攪勻，-5°C至0°C下保溫I小時后，過濾，濾餅減壓干燥至干，得到格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮。2.根據權利要求1所述的提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝，其特征在于:所述步驟(I)中的四異丙基氧鈦、環己酮之間的摩爾比為1:20，另外整個生產過程中尿素過量。3.根據權利要求1所述的提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝，其特征在于:步驟(3)中，所述減壓回收和減壓干燥中的壓力為-0.09mpa。
【專利摘要】本發明提供了一種提高格列齊特中間體2-甲酰胺環己酮收率的合成工藝，其在原有工藝的基礎上，通過在反應體系中加入新型催化劑四異丙基氧鈦，在提高產品質量的同時，合成收率從現有82％提高到90％，具有顯著的經濟效益。
【IPC分類】C07C235/82, C07C231/10
【公開號】CN105218394
【申請號】CN201510549540
【發明人】趙小泉, 朱家伍, 張 杰
【申請人】江蘇瑞克醫藥科技有限公司
【公開日】2016年1月6日
【申請日】2015年8月31日