普拉格雷類似物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類普拉格雷類似物及其制備方 法、含有送些類似物的藥物組合物和作為抗血栓藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 必腦血管疾病目前已成為危害人類健康的主要疾病，血栓形成是此類疾病及動脈 粥樣硬化相關疾病的主要并發癥和致死因素，研究和開發該類藥物頗具前景。
[0003] 普拉格雷是第3個上市的ADP受體枯抗劑，化學結構上屬于喔吩并化巧，其在必、 腦和周圍血管及微血管疾病的治療中被證明是一種有效的抗血栓形成藥物，在臨床上得到 一定應用。但存在較嚴重的出血風險，甚至出現因出血致死的情況，故美國抑A給予黑框警 示；穩定性差等。
【發明內容】
[0004] 本發明的第一個目的是提供具有抗血栓活性的普拉格雷類似物或其藥學上可接 受的鹽。
[0005] 本發明的第二個目的是提供上述具有抗血栓活性的普拉格雷類似物或其藥學上 可接受的鹽的制備方法。
[0006] 本發明的第H個目的是提供含普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽為主要活 性成分的藥物組合物。
[0007] 本發明第四個目的是提供普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或 治療血栓性疾病的藥物中的應用。
[0008] 經初步藥理試驗可知，本發明化合物在抗血栓活性方面較普拉格雷具有較大的優 越性，其他相關研究正在進行之中。
[0009] 本發明提供一種具有如下結構式（I)的普拉格雷類似物或其藥學上可接受的 鹽： (I)
其中： Ri,R2 ;氨，因素； Rs:氯取代的C1-C4烷基。
[0010] 所述的因素是氣、氯、漠；氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或H氯 取代。
[0011] 氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或H氯取代，部分如下：
結構式（I)的普拉格雷類似物具有如下的異構體：
具有結構式（I)的普拉格雷類似物中，具有代表性的化合物的結構如下，但不限于如 下結構。
同樣，上述結構式的普拉格雷類似物也具有異構體。
[0013] 結構式（I)的普拉格雷類似物藥學上可接受的鹽，為普拉格雷類似物與鹽酸、氨 漠酸、氨賄酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、磯酸、甲酸、己酸、丙酸、丙二酸、了酸、乳酸、甲礙酸、己礙 酸、對甲苯礙酸、馬來酸，苯甲酸、玻巧酸、苦味酸、酒石酸、巧樣酸、富馬酸形成的鹽。
[0014] 結構式（I)的普拉格雷類似物的制備方法： 在有機堿和少量碳酸錐存在下，化合物（1)與化合物（2)在非質子溶劑中反應生成化 合物（3);再與化合物（4)在非質子溶劑中反應生成式（I)化合物。
[0015] (I) 在上述反應中，Ri，R2,R3,的定義同權利要求1。
[0016] 在上述制備方法中，化合物（2)可W通過兩種途徑得到；根據US4, 740, 510 (1988-4-26)公開的方法，W4, 5, 6, 7-四氨喔吩并巧，2-C]化巧為原料制得；有市售品，其 市售品為其鹽酸鹽形式，可直接使用，多加一定量的有機堿即可。
[0017] 化合物（1 )，化合物（4 )也均有市售品。
[001引非質子溶劑指二氯甲焼，H氯甲焼，四氨巧喃，二甲基甲醜胺等。
[0019] H己胺，化巧等有機堿和少量碳酸錐的使用是極其關鍵的因素，若使用有關文獻 中報道的無機堿，特別是使用無機強堿，如氨鋼，氨氧化鐘，氨氧化鋼時，生成物極其復雜， 很難得到化合物（3)和終產物式（I)化合物。
[0020] 將式（I)化合物溶于有機溶劑中，與無機酸、有機酸反應制成藥學上可接受的 鹽，送是藥物化學上常規的方法。
[0021] 本發明的具有結構式（I)的普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料 的組合物，用于口服固體制劑，如片劑，膠囊等，送是藥物制劑學上常規的方法。
[0022] 本發明的具有結構式（I)的普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽，對血栓形 成具有顯著的抑制作用。
[0023] 對大鼠血小板聚集抑制作用 實驗動物；健康SD大鼠，雄性，SPF級，體重240~260g，由中國醫學科學院實驗動物 中必提供。動物合格證號：京動許字（2002)第010號。其中空白對照組，陽性對照組，試驗 組各10只。
[0024] 藥物；鹽酸普拉格雷，化合物NO. 1-N0. 8,NO. 11，含量大于98. 5%。臨用前配制成 0. 5%駿甲基纖維素鋼混懸藥液供大鼠灌胃使用，濃度lOmg/ml。
[00巧]方法及結果： 動物適應性喂養1周后進行實驗。化合物NO. 1-N0. 8,NO. 11鹽酸普拉格雷，按每天3mg/kg給藥，空白對照組給予等體積的0. 5%駿甲基纖維素鋼，連續給藥3天。按經典方法，測定 各種藥物對ADP誘導的大鼠全血血小板聚集抑制率，
對實驗性動脈血栓形成的影響試驗也證實上述結果。 '
[002引 1周毒性試驗 SD大鼠隨機分為lOOmg/kg試驗組、鹽酸普拉格雷組及空白對照組，每組10只。灌胃給 藥，每天一次，試驗周期為1周。鹽酸普拉格雷組有6只大鼠鼻流血，3只死亡；本申請化合 物無鼻流血和死亡出現。
[0027] 穩定性試驗： 穩定性是該類藥物受關注的一個重要方面。考察了光照、加熱、濕度等條件的影響。
[0028] 發明化合物在光照、加熱、濕度等條件穩定，未見吸濕增重，外觀，含量，有關物質 無變化。
[0029] 而普拉格雷吸濕增重明顯，外觀變淺黃，含量降低，有關物質增加。
【具體實施方式】
[0030] 下面W實施例對本發明做進一步的說明。
[00W實施例1:NO. 1的制備
在H頸瓶中依次加入5, 6, 7, 7。-四氨喔吩并化2-c]化巧麗-2鹽酸鹽(化合物2) 7. 66g、二氯甲焼60ml、S己胺lOg和碳酸錐0. 2克，攬拌，加熱至3(TC-35°C，加入化合物 2等摩爾的a-漠代鄰氣苯己基環丙基麗，板層層析檢測，反應約3小時，反應完全。再加入 H己胺lOg、加入化合物1等摩爾的氯甲酸H氯己醋，繼續反應，板層層析檢測，反應約4小 時。加入100ml水，攬拌30分鐘，靜置，分出二氯甲焼層，經無水硫酸鋼干燥，減壓回收二氯 甲焼，得黃色油狀物，用硅膠柱分離，石油離：己酸己醋=7 ;3為洗脫劑，收集產物，減壓回收 溶劑后得黃色油狀物，收率84. 8%。MS-ESI: 506. 01. 98 [M+田。
[0032]NO. 1溶于5倍量二氯甲焼中，(TC-5°C，加入鹽酸己醇溶液至P肥，即得鹽酸鹽，無 色油狀物。
[003引按實施例1相同的方法，制得NO. 2 -NO. 12。
[0034] NO. 2 的制備：
黃色油狀物，收率82. 2%。MS-ESI: 424. 07 [M+田。
[0035] NO. 3 的制備：
淡黃色油狀物，收率80. 9%。MS-ESI: 438. 09 [M+田。
[0036] NO. 3溶于4倍量二氯甲焼中，(TC-5C，加入鹽酸己酸己醋溶液至P肥，即得鹽酸 鹽，黃色油狀物。
[0037] NO. 4 的制備：
黃色油狀物，收率85. 0%。MS-ESI: 438. 09 [M+田。
[0038]NO. 5 的制備：
黃色油狀物，收率83. 3%。MS-ESI: 523. 98 [M+田。
[0039]NO. 6 的制備：
淡黃色油狀物，收率81. 8%。MS-ESI: 430. 02 [M+田。
[0040]NO. 7 的制備：
淡色油狀物，收率81. 2%。MS-ESI: 454. 06 [M+田。[00川NO. 8的制備：
黃色油狀物，收率85. 4%。MS-ESI: 454. 06 [M+田。[004引NO. 9的制備：
黃色油狀物，收率80. 7%。MS-ESI: 541. 97 [M+田。
[0043] NO. 10 的制備：
淡黃色油狀物，收率84. 4%。MS-ESI: 424. 07 [M+田。
[0044] NO. 11 的制備：
黃色油狀物，收率81. 0%。MS-ESI: 456. 08 [M+田。 [0〇4引NO. 12的制備：
淡黃色油狀物，收率86. 3%。MS-ESI: 454. 06 [M+田。
【主權項】
1. 一種具有如下結構式（I)的普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽： (I)其中： Ri,Rz;氨，因素； Rs:氯取代的C1-C4烷基。2. 如權利要求1所述的普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征是，所述的因 素是氣、氯、漠；氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或H氯取代。3. 如權利要求1至2所述普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征是，所述藥學 上可接受的鹽為普拉格雷類似物與鹽酸、氨漠酸、氨賄酸、氨氣酸、硫酸、硝酸、磯酸、甲酸、 己酸、丙酸、丙二酸、了酸、乳酸、甲礙酸、己礙酸、對甲苯礙酸、馬來酸，苯甲酸、玻巧酸、苦味 酸、酒石酸、巧樣酸、富馬酸的鹽。4. 一種如權利要求1所述具有結構式（I)的普拉格雷類似物或其藥學上可接受鹽的 制備方法，其特征在于： 在有機堿和少量碳酸錐存在下，化合物（1)與化合物（2)在非質子溶劑中反應生成化 合物（3);再與化合物（4)在非質子溶劑中反應生成式（I)化合物，(I) 在上述反應中，Ri，R2,R3，的定義同權利要求1。5. -種抗血栓的藥物組合物，它包含治療有效量的權利要求1至3任一項所述的普拉 格雷或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。6. -種權利要求1至3任一項所述的普拉格雷類似物或其藥學上可接受的鹽在制備預 防或治療血栓性疾病的藥物中的用途。
【專利摘要】本發明涉及一種通式（Ⅰ）普拉格雷類似物及其制備方法和用途，R1，R2：氫，鹵素；R3：氯取代的C1-C4烷基。（Ⅰ）。
【IPC分類】A61P7/02, A61K31/4365, C07D495/04
【公開號】CN105198902
【申請號】CN201410289166
【發明人】嚴潔, 王志鳳
【申請人】天津市漢康醫藥生物技術有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2014年6月26日