一種瑞格列奈的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成技術領域，設及一種瑞格列奈的制備方法。
【背景技術】
[0002] 瑞格列奈化學名為（々-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-a-贓晚基）苯基]下基] 氨基]2-氧代乙基]苯甲酸，最早是德國Boe虹ingeringe化eim公司研制，由Novonordisk 公司開發上市，商品名諾和龍。1998年首次在美國上市，2000年在中國上市。
[0003] 瑞格列奈作為非橫脈類促膜島素分泌劑，可迅速安全的降低II型糖尿病患者的血 糖水平，對膜島P細胞有良好的保護作用，不會誘導P細胞調亡，對延緩糖尿病的發展和 減少糖尿病的并發癥有積極的意義。由于瑞格列奈服藥方式靈活，不良反應輕微，耐受性較 好，作為II型糖尿病患者的一線用藥，具有良好的治療效果和廣闊的市場前景。
[0004] 國內外文獻關于瑞格列奈的合成報道很多，但主要路線是W化合物I和化合物III 經縮合反應得到化合物IV，化合物IV再在堿性條件下水解、酸化得到瑞格列奈。工藝路線如 下：
US5312924最先報道了該化合物及其合成方法，化合物I和化合物III在幾基二咪挫，N，N-二環己基碳二亞胺（DCC)或S苯基麟，S乙胺，四氯化碳存在下縮合生成化合物IV，化 合物IV再水解到瑞格列奈；此合成路線中用到DCC，會產生副產物1，3-二環己基脈（DCU)， 在后處理上需要多次結晶，產率降低，同時幾基二咪挫相對而言較貴；而利用=苯基麟、= 乙胺和四氯化碳時，溶劑毒性較大，產品純度只有通過柱層析才能達到要求。
[0005] 隨后歐洲專利EP1432682B1、美國專利US20050107614、中國專利CN1865253A報道 了新的瑞格列奈的合成方法，化合物I與酷氯類化合物如=甲基乙酷氯、叔下基乙酷氯、氯 化亞諷等反應后再與化合物III縮合，水解得到產品瑞格列奈；此類方法中用到=甲基乙酷 氯、叔下基乙酷氯價格較高，反應時間較長，收率也沒有明顯提高；中國專利中用到的是氯 化亞諷類酷氯化試劑不易運輸保存，反應中對設備有一定的腐蝕性且反應后產生的廢酸不 易處理，無形中增加了生產成本。
[0006] 基于瑞格列奈的藥效價值及良好的市場前景，尋找一條高效、低毒、收率高、對環 境友好的瑞格列奈合成新工藝勢在必行。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的就是針對上述現有技術的不足，而提供一種瑞格列奈的制備新方 法，該方法反應條件溫和，操作簡便，總收率高，適合于工業化生產。
[0008] 本發明瑞格列奈的制備工藝路線如下：
方法包括W下步驟： a) 將摩爾比為1:1:1的3-乙氧基-4-乙氧幾基苯乙酸、N-徑基鄰苯二甲酯亞胺、和 脫水劑加入到有機溶劑中，在55-80°C的回流溫度下反應1. 5-2小時；反應結束后，過濾，濾 液中加入與3-乙氧基-4-乙氧幾基苯乙酸等摩爾量的（S)-3-甲基贓晚基）苯 基]下胺，在室溫下反應2-3小時，減壓除去有機溶劑，剩余物用甲苯和正己燒的混合溶劑 重結晶得乙氧基4-巧-[[(1S)-3-甲基贓晚基）苯基]下基]氨基]-2-氧代 乙基]苯甲酸乙醋； b) 將a步驟中的乙氧基4-巧-[[(1S)-3-甲基-1-巧-(1-贓晚基）苯基]下基]氨 基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙醋在有機溶劑中與2.OmoL/L的一價金屬的氨氧化物堿溶液加 熱水解反應3-4小時，蒸去有機溶劑，冷至室溫，向反應液中加入2.OmoL/L的鹽酸，調節反 應液pH至4-6,攬拌析晶，過濾干燥得瑞格列奈。
[0009] 本發明所述步驟a)中的有機溶劑取自丙酬、四氨巧喃或乙臘的任意一種。
[0010] 本發明所述步驟a)中的脫水劑為DCC。
[0011] 本發明所述步驟a)中的甲苯和正己燒的混合溶劑中甲苯與正己燒的體積比為 1:2-3。
[0012] 本發明所述步驟b)中的有機溶劑取自甲醇、乙醇或異丙醇的任意一種。
[0013] 本發明所述步驟b)中的一價金屬氨氧化物為氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0014] 本發明所述步驟b)中的水解反應溫度為50-80°C。
[0015] 本發明的有益效果是：本發明的瑞格列奈的制備方法高效高、低毒、收率高、對環 境污染較小，應用前景較好。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此： 實施例1: 本發明的一種瑞格列奈的制備方法包括W下步驟： a)將 3-乙氧基-4-乙氧幾基苯乙酸（15g，59. 4mmol)、DCC(12. 3g，59. 4mmol巧PN-徑 基鄰苯二甲酯亞胺（9. 6g，59. 4mmol)加入到lOOmL丙酬中，加熱回流反應2小時；然后將反 應液冷卻至室溫，過濾；向濾液中加入（S)-3-甲基-1-[2-(1-贓晚基）苯基]下胺（14. 6邑， 59. 4mmol)，室溫反應2. 5小時，減壓蒸饋除去溶劑，剩余物用甲苯和正己燒的混合溶劑 75血（甲苯25血，正己燒50血）重結晶得乙氧基4-巧-[[(1S)-3-甲基贓晚 基）苯基]下基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙醋24. 8g，收率86. 8%。
[0017]b)將乙氧基4-巧-[[(1S)-3-甲基贓晚基）苯基]下基]氨基]-2-氧 代乙基]苯甲酸乙醋（10.Og，20. 8mmol)溶于50血乙醇中，加入2.OmoL/L的氨氧化鋼溶液 40血，加熱至80°C反應3小時，蒸去乙醇，冷至室溫，向反應液中加入2.OmoL/L的鹽酸，調節 反應液抑至4-6,攬拌析晶，過濾干燥得瑞格列奈8. 7g，收率92. 4%。
[001引實施例2: 本發明的一種瑞格列奈的制備方法包括W下步驟： a)將 3-乙氧基-4-乙氧幾基苯乙酸（15g，59. 4mmol)、DCC(12. 3g，59. 4mmol巧PN-徑 基鄰苯二甲酯亞胺（9. 6g，59. 4mmol)加入到lOOmL四氨巧喃中，加熱回流反應2小時；然后 將反應液冷卻至室溫，過濾；向濾液中加入（S)-3-甲基-1-[2-(1-贓晚基）苯基]下胺，室 溫反應3小時，減壓蒸饋除去溶劑，剩余物用甲苯和正己燒的混合溶劑75mL重結晶得乙氧 基4-巧-[[(1S)-3-甲基-1-巧-(1-贓晚基）苯基]下基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 乙醋 24. 2g，收率 84. 7〇/〇。
[0019]b)將乙氧基4-[2-[ [ (1S)-3-甲基-l-[2-(1-贓晚基）苯基]下基]氨基]-2-氧 代乙基]苯甲酸乙醋（10.Og，20. 8mmol)溶于50血甲醇中，加入2.OmoL/L的氨氧化鋼溶液 40血，加熱至80°C反應3小時，蒸去甲醇，冷至室溫，向反應液中加入2.OmoL/L的鹽酸，調節 反應液抑至4-6,攬拌析晶，過濾干燥得瑞格列奈8. 5g，收率90. 3%。
[0020] 實施例3: 本發明的一種瑞格列奈的制備方法包括W下步驟： a)將 3-乙氧基-4-乙氧幾基苯乙酸（15g，59. 4mmol)、DCC(12. 3g，59. 4mmol巧PN-徑 基鄰苯二甲酯亞胺（9. 6g，59. 4mmol)加入到100血乙臘中，加熱回流反應1. 5小時；然后將 反應液冷卻至室溫，過濾；向濾液中加入（S)-3-甲基-1-[2-(1-贓晚基）苯基]下胺，室溫 反應2. 5小時，減壓蒸饋除去溶劑，剩余物用甲苯和正己燒的混合溶劑75mL重結晶得乙氧 基4-巧-[[(1S)-3-甲基-1-巧-(1-贓晚基）苯基]下基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸 乙醋 25. 5g，收率 89. 2〇/〇。
[0021]b)將乙氧基4-[2-[[(lS)-3-甲基贓晚基）苯基]下基]氨基]-2-氧 代乙基]苯甲酸乙醋（10.Og, 20. 8mmol)溶于50血異丙醇中，加入2.OmoL/L的氨氧化鋼 溶液40mU加熱至80°C反應3小時，蒸去異丙醇，冷至室溫，向反應液中加入2.OmoL/L的鹽 酸，調節反應液抑至4-6,攬拌析晶，過濾干燥得瑞格列奈8. 3g，收率88. 1%。
【主權項】
1. 一種瑞格列奈的制備方法，其特征在于：該方法包括以下步驟： a) 將摩爾比為1: 1:1的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、和 脫水劑加入到有機溶劑中，在55-80°C的回流溫度下反應1. 5-2小時；反應結束后，過濾，濾 液中加入與3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸等摩爾量的（S)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基）苯 基]丁胺，在室溫下反應2-3小時，減壓除去有機溶劑，剩余物用甲苯和正己烷的混合溶劑 重結晶得乙氧基4-[2-[[(lS)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基）苯基]丁基]氨基]-2-氧代 乙基]苯甲酸乙酯； b) 將a步驟中的乙氧基4-[2-[[(IS)-3-甲基-I-[2-(1-哌啶基）苯基]丁基]氨 基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯在有機溶劑中與2.OmoL/L的一價金屬的氫氧化物堿溶液加 熱水解反應3-4小時，蒸去有機溶劑，冷至室溫，向反應液中加入2.OmoL/L的鹽酸，調節反 應液pH至4-6,攪拌析晶，過濾干燥得瑞格列奈。2. 根據權利要求1所述的瑞格列奈的制備方法，其特征在于：步驟a)中的有機溶劑取 自丙酮、四氫呋喃或乙腈的任意一種。3. 根據權利要求1所述的瑞格列奈的制備方法，其特征在于：步驟a)中的脫水劑為 DCC04. 根據權利要求1所述的瑞格列奈的制備方法，其特征在于：步驟a)中的甲苯和正己 烷的混合溶劑中甲苯與正己烷的體積比為1:2-3。5. 根據權利要求1所述的瑞格列奈的制備方法，其特征在于：步驟b)中的有機溶劑取 自甲醇、乙醇或異丙醇的任意一種。6. 根據權利要求1所述的瑞格列奈的制備方法，其特征在于：步驟b)中的一價金屬氫 氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀。7. 根據權利要求1所述的瑞格列奈的制備方法，其特征在于：步驟b)中的水解反應溫 度為 50-80 °C。
【專利摘要】一種瑞格列奈的制備方法，該方法包括以下步驟：a）將3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、和脫水劑加入到有機溶劑中，在55-80℃的回流溫度下反應1.5-2小時；反應結束后過濾，濾液中加入(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，在室溫下反應2-3小時，減壓除去有機溶劑，剩余物用甲苯和正己烷的混合溶劑重結晶得乙氧基4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯；b）將a步驟中的乙氧基4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯在有機溶劑中與一價金屬的氫氧化物堿溶液加熱水解反應3-4小時，蒸去有機溶劑，冷至室溫，向反應液中加入2.0moL/L的鹽酸，調節反應液pH至4-6，攪拌析晶，過濾干燥得瑞格列奈。
【IPC分類】C07D295/135
【公開號】CN105198838
【申請號】CN201510692793
【發明人】栗金梁, 喬愛紅, 鄧文嶺, 郭永慧
【申請人】河南普瑞制藥有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2015年10月21日