一種吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生物及其制備方法和應用， 屬于藥物合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物具有廣泛的生物活性，尤其是近年來該化合物在抗 癌、抗病毒方面的優勢，引起了很多學者及研究者的廣泛關注。如Wang,T.等人在化urnal ofMedicinalChemical, 2003, 46(20) :4236-4239.中報道了一種新型的嗎I噪氧代乙酷贓 嗦衍生物的生物活性，而后針對該類化合物研究人員也進行了大量的研究，隨后相繼有近 50余篇的文獻報道了經修飾后的嗎I噪氧代乙酷贓嗦類衍生物，在運些文獻中報道的大多是 在嗎I噪環或贓嗦環結構上做修飾研究，而贓嗦的另一端無一例外的都是芳甲酯基，尤其W 苯甲酯基為作為引入基團為多。如中國專利申請（CN:1320037A)公開了一種抗病毒的嗎I噪 氧代乙酷基贓嗦衍生物，將嗎I噪-3-乙醒酷氧用1-贓嗦甲酸叔下醋處理得到中間產物，再 將中間產物的Boc基用20 %的TFA/CH2CI2脫保護，然后，在聚合物載體上的1- (3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺存在下，使與簇酸偶合得到產物嗎I噪氧代乙酷基贓嗦衍生物。同 樣，其是通過在一端的N上引入芳甲酯基，且其主要是考慮到該類化合物在抗病毒活性上 的作用。而另一方面，二芳甲基贓嗦是一類生物活性廣泛的化合物，運類藥物的生物活性主 要集中在抗腫瘤、抗組胺等方面。而在嗎I噪氧代乙酷贓嗦的另一端引入二芳甲基的研究至 今卻未有文獻報道，本發明希望通過研究實現在N上引入二芳甲基而形成的相應衍生物， 使得到更好的具有抗腫瘤活性的相應的衍生化合物，為該類化合物作為抗腫瘤的藥物提供 更多的選擇性。
【發明內容】
[0003] 本發明針對W上現有技術中存在的缺陷，提出一種嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基） 贓嗦衍生物及其制備方法和應用，解決的問題是如何實現一種新的嗎I噪氧代乙酷（N-二芳 甲基）贓嗦衍生物使具有抗腫瘤活性的效果。
[0004] 本發明的目的之一是通過W下技術方案得W實現的，一種嗎I噪氧代乙酷（N-二芳 甲基）贓嗦衍生物，該衍生物的化學結構式如下式I所示：
[0005]
[000引式I中，所述Ri和Rs各自獨立的選自H或面素，所述Rz選自H或Cl~的烷基。
[0007] 由于嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物具有廣泛的生物活性，尤其是近年來該化合物在 抗癌、抗病毒方面的優勢，引起了很多學者及研究者的廣泛關注。本發明人希望通過對該類 化合物的進一步研究，將二芳甲基類基團引入到嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物的贓嗦環上的 N端上，來實現一種新穎的嗎I噪氧代乙酷贓嗦衍生化合物，最終通過大量的實驗研究，本發 明人發現了一類嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生化合物，并通過對該類化合物的活 性性能進行大量的研究，發現其對腫瘤細胞具有較高的抑制作用，與現有的普遍公認的對 腫瘤具有較高抑制作用的順銷相比，本發明運一類新穎的嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓 嗦衍生化合物對腫瘤的抑制作用能夠達到于順銷相當的效果，有些化合物對腫瘤細胞的抑 制作用甚至比順銷的效果還要高。因此，本發明的嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生化 合物能夠應用到預防和治療癌癥方面的食品和藥物制劑或應用在其他醫學上可接受的劑 型，本發明的嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生化合物同樣可W與藥學上可接受的輔 料制成相應的組合藥物，而后制成相應的劑型，如膠囊、顆粒或注射劑等藥物常用的制型。 [000引在上述嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物中，作為優選，所述Ri獨立的選自H或化，所述 尺2選自H、邸3或邸3邸2,所述Rs選自H、F、C1或化。采用運些基團化合物不僅具有較高的 抑制腫瘤細胞的活性，同時，運些基團空間位阻相對較小，更易于引入，有利于合成。作為更 進一步的優選，上述所述嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物具體選自W下結構的化合物：
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[0011] 上述結構式的化合物對腫瘤細胞具有更好的抑制效果。
[0012] 本發明的目的之二是通過W下技術方案得W實現的，一種嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化 合物的制備方法，該方法包括在縛酸劑存在的條件下，使式II化合物嗎I噪氧代乙酷氯和式III化合物二芳基甲基贓嗦進行反應，得到式I化合物嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍 生化合物；
[0013]
[0014] 其中，式II化合物中的Ri和R2與式I化合物中相應的Ri和R2--對應，式III化合 物中的Rs與式I化合物中相應的R3對應。
[0015] 本發明嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物的制備方法，所有的原料均可W從現有的 市場上購買到或直接采用現有的方法合成即可，本發明的方法只需要采用一步法即可 合成相應的產物，相比于多步反應過程來說，很大程度上節省了后續的處理過程，具有 工藝過程簡單，有利于工業化生產的優點，且由于工藝步驟較少，也為提高產物的收率 提供了一定的保障。當然，本發明所采用的原料嗎I噪氧代乙酷氯可W參照現有的方法 如Bioorganic&MedicinalQiemistry，2009,17 (16) :6073 - 6084 中相應的方法來合成， 而原料二芳基甲基贓嗦可W參照現有的方法如MedicinalChemistryResearch, 2012， 21(4) : 538 - 541中的合成方法來合成。
[0016] 在上述嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物的制備方法中，所述縛酸劑可W是有機堿或無 機堿，所述有機堿如二乙胺、立乙胺、贓晚、化晚、4- (N，N-二甲基）化晚等等；所述無機堿如 碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鐘等弱堿性試劑。縛酸劑能夠中和反應過程中產生的酸性HC1，從而 更有利于反應的進行；作為優選，所述縛酸劑選自S乙胺、4-(N，N-二甲基）化晚、化晚和贓 晚中的一種或幾種。采用運些縛酸劑還具有反應條件溫和，更利于操作。作為更進一步的 優選，所述縛酸劑與式II化合物的摩爾比為1~3 :1。
[0017] 在上述嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物的制備方法中，作為優選，所述反應在有機溶 劑中進行，且所述有機溶劑能夠溶解式II化合物嗎I噪氧代乙酷氯和式III化合物二芳基甲基 贓嗦。通過使原料溶解在有機溶劑中，能夠使反應更溫和，且有機溶劑的加入有利于后續雜 質的去除，能夠保證產物的純度和提高收率的效果。作為進一步的優選，所述有機溶劑選自 四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯、氯仿和二氯甲燒中的一種或幾種。
[0018] 在上述嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物的制備方法中，作為優選，所述反應的溫度為 20°C~35°C。基本上的常溫條件下即可實現反應的進行，具有反應條件溫和且安全性高的 效果。
[0019] 在上述嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物的制備方法中，反應過程中各原料的用量按照 本領域常規的摩爾當量比例即可，并沒有具體的限定，對于溶劑的用量按照常規的反應中 對于溶劑的要求即可，同樣也沒有具體的限定。作為優選，所述式II化合物與式III化合物的 摩爾比為1 :1. 0~1. 2。能夠使反應具有較好的效果，且還有利于節約原料，減少原料的浪 費，降低生產成本。
[0020] 在上述嗎I噪氧代乙酷贓嗦類化合物的制備方法中，作為優選，本發明的方法具體 為：
[0021] 將式II化合物嗎I噪氧代乙酷氯和式III化合物二芳基甲基贓嗦加入有機溶劑中，并 控制溫度在-10°C~10°C的條件下加入縛酸劑，加完之后，將溫度升溫至20°C~35°C的條 件繼續進行反應，得到式I化合物嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生化合物。主要是 由于加入縛酸劑的過程中容易導致反應體系中局部溫度過高，而使產生其它不必要的雜 質，因此，通過在低溫條件下加入縛酸劑，目的是為了減少雜質的產生，提高產物的收率和 純度，也能夠保證反應更溫和的進行。
[002引本發明的目的之立是通過W下技術方案得W實現的，一種嗎I噪氧代乙酷（N-二芳 甲基）贓嗦衍生物的應用，所述式I化合物用于制備預防或治療腫瘤的藥物和食品。由于 本發明的嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生物具有較好的抑制腫瘤細胞的活性，因此， 能夠用作預防或治療腫瘤的藥物和食品，當然，運里所說的腫瘤包括癌癥，可見，本發明的 運類新型的化合物具有廣泛的市場應用前景。
[002引在上述嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生物的應用中，作為優選，所述藥物包 括活性成分式I化合物和藥學上可接受的輔料。所述藥學上可接受的輔料可W是常用的填 充劑、粘合劑和增塑劑和潤滑劑等等。作為優選，所述填充劑可W是乳糖、薦糖、微晶纖維 素、淀粉等等，所述粘合劑可W是乙基纖維素、聚乙締化咯燒酬等等，所述潤滑劑可W是硬 脂酸巧、滑石粉等等。當然，上述所述藥物可W是顆粒、液體制劑或膠囊等等。
[0024] 本發明嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生物的制備方法，可W采用W下的反 應方程式來表示：
[00巧]
[0026] 綜上所述，本發明與現有技術相比，具有W下優點：
[0027] 本發明的嗎I噪氧代乙酷（N-二芳甲基）贓嗦衍生物是一類新穎的、具有較高生物 活性且對腫瘤或癌癥具有較好的抑制作用，與順銷相比，能夠達到與順銷對腫瘤或癌癥的 抑制作用效果，有些化合物甚至高于順銷的效果。能夠用于制備預防和治療腫瘤或癌癥等 的功能食品或藥物中，具有很好的市場前景。且本發明化合物只需要采用一步法即可合成， 具有工藝簡單、易于操作的優點，有利于工業化產生。
【具體實施方式】
[0028] 下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的說明，但是本發明并 不限于運些實施例。
[0029] 實施例1
[0030] -種N-(4-二苯甲基）-N' -[(1H-日引噪-3-基）氧代