一種2-芳基-2-羥基乙酸酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種惡拉戈利藥物中間體的制備方法，具體涉及一種2-芳基-2-居基 己酸醋的制備方法。屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 口服活性非膚促性腺激素釋放激素（GnRH)枯抗劑，主要用于子宮內膜異位及子 宮平滑肌瘤的治療。其中，惡拉戈利巧lagolix)是一種重要的代表性藥物，合成該藥物的 關鍵中間體為2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸己醋。
[0003] 專利US20110098472中公開了該化合物（式II化合物）的合成方法：
[0004]
[000引對于2-芳基-2-居基己酸醋的合成，用NaBVMeOH-AcOH-DMF作為還原體系時，收 率較低，僅有23. 6%，主要原因為醋基同時被破壞掉。另外，由于體系中含有醋酸，因此，測 氨化鋼優先與醋酸反應，消耗掉大量的測氨化鋼，導致成本較高，副產物較多，純化較困難， 不適合工業化生產。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種2-芳基-2-居基己酸醋的 制備方法。
[0007] 為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[0008] -種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，是將式I化合物溶于有機溶劑中，加入 金屬還原劑和酸性介質，4~25°C反應4~12小時，反應結束后，經后處理得到式II化合 物；
[0009]
[0010] 其中，Ri為在芳環不同位置上的氨、因素、Cl烷基、居基或烷氧基，Rz為氨、Cl 直鏈或支鏈烷基；
[0011] 式I化合物、金屬還原劑、酸性介質的物質的量之比為1 ;3~4 ;4~16。
[0012] 所述的后處理步驟為：調節抑為8~10,抽濾，濾餅w有機溶劑洗涂，濃縮掉有機 溶劑后，將濾液用己酸己醋、二氯甲焼或H氯甲焼萃取，有機相W無水硫酸鎮干燥，濃縮至 干得產物。
[001引式I化合物與有機溶劑的質量體積比為Ig;5~15血。
[0014] 金屬還原劑和酸性介質在0~5°C條件下加入。
[0015] 優選的，所述有機溶劑為醇類溶劑。
[0016] 進一步優選的，所述有機溶劑為無水己醇。
[0017] 優選的，所述金屬還原劑為鋒、鐵或錫。
[0018] 進一步優選的，所述金屬還原劑為鋒或鐵。
[0019] 優選的，所述酸性介質為醋酸、氯化倭或鹽酸。
[0020] 進一步優選的，所述酸性介質為醋酸或氯化倭。
[0021] 本申請的反應機理為：
[0022]
[0023] 金屬首先與酸性介質反應產生氨氣，氨氣吸附在金屬表面，并與金屬空的d軌道 作用，使得氨氣分子活化，活化的氨氣分子與碳氧雙鍵發生加成反應，使得撰基還原為醇。
[0024] 本發明的有益效果：
[0025] 1、本發明所采用的金屬-酸-醇還原體系，能夠成功的將a-麗醋（或a-醒醋） 的麗撰基還原為居基，且醋基及芳環上的其它基團不受影響，獲得了較高收率的高純度產 品。
[002引 2、與文獻中報道的NaBH4-MeOH-AcOH-DMF還原體系相比，本發明W廉價的金屬為 還原劑，醇作為有機溶劑，酸性介質為供氨試劑，反應試劑成本低廉，條件溫和，操作簡單， 大大減少了副反應，有效的提高了反應的產率，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發明，并不對其內容進行限定。
[0028] 實施例1 :
[0029] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸己醋的制備
[0030] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸己醋化9. 95g，0. 31mol)溶于600血無水 己醇中，W水-水冷卻至0~5°c，加入鋒粉（80. 6g，1. 24m〇U和冰醋酸（142血，2. 25m〇U， 25°C攬拌4小時。用飽和碳酸鋼溶液調抑至9 (可適當加固體碳酸鋼），抽濾，濾餅W無水 己醇洗，濃縮掉己醇，濾液用己酸己醋萃取（250mLX3)，有機相用無水硫酸鎮干燥，濃縮至 干得68. 81g產物。產物純度95. 26%，產率；97. 52%;產物表征；MS(m/z) :229. 1[MH1 ;古 NMROMSO-de) 5 :1. 12 (t, 3H)，3. 83 (S, 3H)，4.O^q, 2H)，5. 31 (d, 1H)，6. 17 化 1H)，6. 96-7. 01(m,IH), 7. 10-7. 13(m, 2H)。
[00引]實施例2;
[0032] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸甲醋的制備
[003引 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸甲醋化12邑，0.0111101)溶于30血無水 己醇中，W冰-水冷卻至0~5°C，加入鋒粉（1.95g，0. 03mol)和己酸（2. 3血，0. 04mol), 25°C攬拌4小時。用飽和碳酸鋼溶液調抑至9 (可適當加固體碳酸鋼），抽濾，濾餅W無 水己醇洗，濃縮掉己醇，濾液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有機相用無水硫酸鎮干燥，濃縮 至干得2. 08g產物。產物純度93. 63%，產率；97. 19% ;產物表征；MS(m/z) :215. 2[MH1 ; 'HNMR(DMSO-dg) 5:3.53 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H), 5. 30 (d,IH), 6. 18 (d,IH), 6. 95-7. 00 (m,IH), 7 .11-7. 13(m, 2H)。
[0034] 實施例3:
[0035] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸丙醋的制備
[0036] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸丙醋化40邑，0.01111〇1)溶于30血甲醇中， W水-水冷卻至0~5°c，加入鐵粉（1.68g，0. 03mol)和冰己酸（2. 3血，0. 04mol)，25°C攬 拌12小時。用飽和碳酸鋼溶液調抑至9 (可適當加固體碳酸鋼），WCelite鹽抽濾，濾餅 W甲醇洗，濃縮掉甲醇，濾液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有機相用無水硫酸鎮干燥，濃縮至 干得2. 32g產物。產物純度93. 03%，產率；95. 87%;產物表征；MS(m/z) :243. 2[MH1。
[0037] 實施例4 :
[0038] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸了醋的制備
[0039] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸了醋化54邑，0.01111〇1)溶于30血無水己 醇中，加入3血水，W冰-水冷卻至0~5°C，加入鐵粉（2. 24g，0. 04mol)和氯化倭（4. 6血， 0. 08mol)，25C攬拌12小時。用飽和碳酸鋼溶液調抑至9 (可適當加固體碳酸鋼），抽濾，旋 蒸掉己醇，濾液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有機相用無水硫酸鎮干燥，濃縮至干得2. 46g 產物。產物純度89. 30%，產率；96. 09%;產物表征；MS(m/z) :257.
[0040] 實施例5 :
[0041] 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-居基己酸己醋
[004引 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-氧代己酸己醋化10邑，0.0111101)溶于30血無水己醇中， W冰-水冷卻至0~5°C，加入錫粒化57g，0. 03m0U和冰醋酸巧.2血，0. 16m0U，25°C攬 拌12小時。用飽和碳酸鋼溶液調抑至9 (可適當加固體碳酸鋼），抽濾，濾餅W無水己醇 洗涂，濃縮掉己醇，濾液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有機相用無水硫酸鎮干燥，濃縮至干得 1.86g產物。產物純度 88. 21%，產率；87. 74%;產物表征；MS(m/z) :213.
[0043] 實施例6 :
[0044] 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-居基己酸己醋的制備
[004引 2-(2-氣-3-甲苯基）-2-氧代己酸己醋化10邑，0.0111101)溶于30血異丙醇中， W水-水冷卻至0~5°C，加入錫粒化57g，0. 03mol)和濃鹽酸（12. 6血，0. 15mol)，4°C攬 拌12小時。用飽和碳酸鋼溶液調抑至9 (可適當加固體碳酸鋼），抽濾，濾餅W異丙醇洗 涂，濃縮掉異丙醇，濾液用己酸己醋萃取（20mLX3)，有機相用無水硫酸鎮干燥，濃縮至干得1.93g產物。產物純度90. 22%，產率；91.04%;產物表征；MS(m/z) :213.
[0046] 實施例7 :
[0047] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-居基己酸己醋
[0048] 2-(2-氣-3-甲氧基苯基）-2-氧代己酸己醋化26g，0.01mol)溶于10血N，N-二 甲基甲醜胺中，W冰-水冷卻至0~5°C，加入鋒粉（1.95g，0. 03mol)和冰己酸（2. 3血， 0. 04mol)，25°C攬拌4小時。加入20血水，用飽和碳酸鋼溶液調抑至9 (可適當加固體碳 酸鋼），抽濾，濾餅W水洗，濾液用己酸己醋萃取（20mLX3)，己酸己醋相W飽和氯化鋼溶液 洗涂（20mLX3)，有機相用無水硫酸鎮干燥，濃縮至干得1. 8Ig產物。產物純度85. 33%，產 率；79. 39% ;產物表征；MS(m/z) :229. 1[MH1。
[0049] 上述雖然對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限 巧1|，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各 種修改或變形仍在本發明的保護范圍W內。
【主權項】
1. 一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，是將式I化合物溶于有機溶 劑中，加入金屬還原劑和酸性介質，4~25C反應4~12小時，反應結束后，經后處理得到 式II化合物；其中，Rl為在芳環不同位置上的氨、因素、Cl烷基、居基或烷氧基，Rz為氨、Cl直鏈 或支鏈烷基； 式I化合物、金屬還原劑、酸性介質的物質的量之比為1 ;3~4 ;4~16。2. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，所述 的后處理步驟為：調節抑為8~10,抽濾，濾餅W有機溶劑洗涂，濃縮掉有機溶劑后，將濾 液用己酸己醋、二氯甲焼或H氯甲焼萃取，有機相W無水硫酸鎮干燥，濃縮至干得產物。3. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，式I 化合物與有機溶劑的質量體積比為Ig;5~15mL。4. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，金屬 還原劑和酸性介質在0~5°C條件下加入。5. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，所述 有機溶劑為醇類溶劑。6. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，所述 有機溶劑為無水己醇。7. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，所述 金屬還原劑為鋒、鐵或錫。8. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，所述 金屬還原劑為鋒或鐵。9. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，所述 酸性介質為醋酸、氯化倭或鹽酸。10. 根據權利要求1所述的一種2-芳基-2-居基己酸醋的制備方法，其特征在于，所述 酸性介質為醋酸或氯化倭。
【專利摘要】本發明公開了一種2-芳基-2-羥基乙酸酯的制備方法，是將式I化合物溶于有機溶劑中，加入金屬還原劑和酸性介質，4～25℃反應4～12小時，反應結束后，經后處理得到式II化合物；本發明所采用的金屬-酸-醇還原體系，能夠成功的將α-酮酯(或α-醛酯)的酮羰基還原為羥基，且酯基及芳環上的其它基團不受影響，獲得了較高收率的高純度產品。與文獻中報道的NaBH4-MeOH-AcOH-DMF還原體系相比，本發明以廉價的金屬為還原劑，醇作為有機溶劑，酸性介質為供氫試劑，條件溫和，操作簡單，大大減少了副反應，有效的提高了反應的產率，降低了生產的成本，適合工業化生產。
【IPC分類】C07C69/732, C07C69/734, C07C67/31
【公開號】CN105198742
【申請號】CN201410305627
【發明人】焦培福, 呂志濤, 姚松芝, 劉彬彬
【申請人】山東誠創醫藥技術開發有限公司
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2014年6月30日