一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，屬于精細化工中間體合 成領域。
【背景技術】
[0002] 近年來，采用Suzuki偶聯反應進行藥物關鍵中間體的合成反應越來越普遍。例如 最近研究發現吡唑并吡喃（CAS: 1508291-70-0)和環胺取代的惡唑酮（CAS: 1374132-09-8) 可以作為有效的抗瘧和降酯藥物，其中就分別用到5-羧基噻吩-2-硼酸和5-羧基呋 喃-2-硼酸。
目前該類化合物的合成方法主要有兩種： 方法一、從5-溴代呋喃/噻吩-2-羧酸甲酯出發，與異丙基格氏試劑的絡合物先進行 溴鎂交換，隨后再與硼酸三甲酯反應后得到(參考：〇rg.Lett，2006, 8, 305)。該方法合成中 需要提前制備溴代物，增加了合成步驟。 方法二、從呋喃-2-羧酸甲酯出發，在金屬銥催化劑存在下與頻那醇硼烷或聯硼酯反 應，得到其相應的硼酸酯形式(參考Am.Chem.Soc，2004, 136, 4133)。該合成方法中需要 用到價格昂貴的金屬銥催化劑，增加了成本，對放大生產不利。 在已有公開報道的文獻中，未見到從呋喃/噻吩-2-羧酸直接一步合成相應的5-羧基 呋喃/噻吩-2-硼酸的方法。
【發明內容】
[0003] 為了克服上面的缺陷，本發明根據呋喃和噻吩類化合物鋰化時的定位特點，一步 反應后即可得到5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸。 一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于：將呋喃-2-羧酸或噻 吩-2-羧酸溶解在無水四氫呋喃中，冷卻至_50°C至_70°C，緩慢滴加到正丁基鋰與有機 堿反應后的混合溶液中，滴加完畢，保溫反應1-2小時，隨后加入硼化試劑保溫1小時， 自然升至室溫，加入酸淬滅，調PH=2-4。分層后，水層加入乙酸乙酯萃取，合并有機層旋干 后，打漿得到淺黃色產品。
進一步地，在上述技術方案中，所述有機堿包括：二異丙胺、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶或六 甲基二硅胺烷。 進一步地，在上述技術方案中，所述硼化試劑包括：硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯。 進一步地，在上述技術方案中，所述呋喃/噻吩-2-羧酸、正丁基鋰、有機堿與硼酸試劑 的摩爾比為 1:2-2. 4:2. 2-3:1-2。 進一步地，在上述技術方案中，所述淬滅時所用酸為5-15%鹽酸、10-15%硫酸或飽和氯 化銨水溶液。 進一步地，在上述技術方案中，所述萃取溶劑為乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。 進一步地，在上述技術方案中，打漿溶劑選自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮與正己烷 或正庚烷的混合物中的一種。 所述整個反應都需要在惰性氣體如氬氣、氮氣等保護下進行反應。 發明有益效果：
[0004] 本發明采用呋喃/噻吩-2-羧酸與大位阻鋰化試劑反應后可以直接定位在5位的 規律，通過加入大于2. 0當量的堿，其中1. 0當量用來與羧酸反應，另外1. 0當量用來去掉 呋喃/噻吩環上質子，一步反應后即可得到5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸，收率可達80-95%， 產品純度HPLC:99%以上。 選擇大位阻鋰化試劑來進行呋喃/噻吩-2-羧酸的位置導向，區域選擇性好，僅可檢測 到在相應原料5位鋰化中間體，未發現有在3位鋰化導向的中間體。鋰化時采用將原料滴 加入事先制備好的有機鋰試劑中，避免了反過來滴加時先要經過羧酸與鋰試劑首先形成呋 喃/噻吩-2-羧酸鋰鹽，出現大量發粘固體析出，攪拌困難的缺點。
【具體實施方式】：
[0005] 實施例1: 5_羧基呋喃-2-硼酸的合成： 氮氣保護下，將150毫升無水四氫呋喃和二異丙胺（0. 26摩爾）加入到裝有滴加裝置 的反應瓶內，冷卻至-70°C，開始滴加2. 5M正丁基鋰溶液96毫升。滴加完畢后，保溫攪拌1 小時。將呋喃-2-羧酸（0. 1摩爾）溶解在60毫升無水四氫呋喃中，混合均勻后轉移入上 述滴加漏斗內，開始滴加該混合溶液，滴加過程中，保持反應溫度在_70°C至_60°C。滴加完 畢，繼續攪拌反應1-2小時，取樣加入乙醛衍生后確認轉化率大于95%以上。接著在滴液漏 斗內加入硼酸三異丙酯（0. 15摩爾）溶解在30毫升無水四氫呋喃中的混合溶液，滴加過程 中保持反應溫度在-70°C至-60°C。滴加完畢，繼續攪拌反應1-2小時，隨后自然升至室溫 繼續攪拌反應4-6小時，取樣品檢測反應不再繼續變化時。將反應液冷卻至0°C，加入飽和 氯化銨溶液進行淬滅，調節PH=2,加入乙酸乙酯后，分層萃取，水層再次用乙酸乙酯萃取兩 次，合并后有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸干溶劑，丙酮和正庚烷混合溶 劑打漿后得到灰白色固體12. 4克，收率80%，HPLC:99. 3%，HNMR結構符合。
[0006] 實施例2: 5-羧基呋喃-2-硼酸的合成： 氮氣保護下，將100毫升無水四氫呋喃和六甲基二硅胺烷（〇. 24摩爾）加入到裝有滴 加裝置的反應瓶內，冷卻至_70°C，開始滴加2. 5M正丁基鋰溶液80毫升。滴加完畢后，保溫 攪拌1小時。將呋喃-2-羧酸（0. 1摩爾）溶解在60毫升無水四氫呋喃中，混合均勻后轉 移入上述滴加漏斗內，開始滴加該混合溶液，滴加過程中，保持反應溫度在-70°C至_60°C。 滴加完畢，繼續攪拌反應1-2小時，取樣加入乙醛衍生后確認轉化率大于95%以上。接著在 滴液漏斗內加入硼酸三甲酯（0.2摩爾）溶解在30毫升無水四氫呋喃中的混合溶液，滴加 過程中保持反應溫度在_70°C至_60°C。滴加完畢，繼續攪拌反應1-2小時，隨后自然升至 室溫繼續攪拌反應4-6小時，取樣品檢測反應不再繼續變化時。將反應液冷卻至0°C，加入 10%鹽酸水溶液進行淬滅，調節PH=2,加入乙酸乙酯后，分層萃取，水層再次用乙酸乙酯萃 取兩次，合并后有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸干溶劑，乙酸乙酯和正庚 烷混合溶劑打漿后得到灰白色固體13. 7克，收率86%，HPLC:99. 1%，HNMR結構符合。
[0007] 實施例3: 5-羧基噻吩-2-硼酸的合成： 氮氣保護下，將120毫升無水四氫呋喃和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶（0.22摩爾）加入到 裝有滴加裝置的反應瓶內，冷卻至_70°C，開始滴加2. 5M正丁基鋰溶液96毫升。滴加完畢 后，保溫攪拌1小時。將噻吩-2-羧酸（0.1摩爾）溶解在60毫升無水四氫呋喃中，混合 均勻后轉移入上述滴加漏斗內，開始滴加該混合溶液，滴加過程中，保持反應溫度在_70°C 至-60°C。滴加完畢，繼續攪拌反應1-2小時，取樣加入乙醛衍生后確認轉化率大于95%以 上。接著在滴液漏斗內加入硼酸三甲酯（0.20摩爾）溶解在30毫升無水四氫呋喃中的混 合溶液，滴加過程中保持反應溫度在_70°C至_60°C。滴加完畢，繼續攪拌反應1-2小時，隨 后自然升至室溫繼續攪拌反應4-6小時，取樣品檢測反應不再繼續變化時。將反應液冷卻 至0°C，加入10%稀硫酸水溶液進行淬滅，調節PH=2-3,加入甲基叔丁基醚后，分層萃取，水 層再次用甲基叔丁基醚萃取兩次，合并后有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸 干溶劑，丙酮和正庚烷打漿后得到類白色固體15. 7克，收率91%，HPLC:99. 5%，HNMR結構符 合。
【主權項】
1. 一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于：將呋喃-2-羧酸或噻 吩-2-羧酸溶解在無水四氫呋喃中，冷卻至_50°C至_70°C，緩慢滴加到正丁基鋰與有機 堿反應后的混合溶液中，滴加完畢，保溫反應1-2小時，隨后加入硼化試劑保溫1小時， 自然升至室溫，加入酸淬滅，調PH=2-4。2. 分層后，水層加入乙酸乙酯萃取，合并有機層旋干后，打漿得到淺黃色產品。3. 根據權利要求1所述的一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于： 有機堿選自二異丙胺、2, 2, 6, 6-四甲基哌啶或六甲基二硅胺烷。4. 根據權利要求1所述的一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于： 硼化試劑選自硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯。5. 根據權利要求1所述的一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于： 呋喃/噻吩-2-羧酸、正丁基鋰、有機堿和硼化試劑的摩爾比為1:2-2. 4:2. 2-3:1-2。6. 根據權利要求1所述的一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于： 淬滅時所用酸為5-15%鹽酸、10-15%硫酸或飽和氯化銨水溶液。7. 據權利要求1所述的一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于：萃 取溶劑選自乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。8. 權利要求1所述的一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法，其特征在于：打漿 溶劑選自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮與正己烷或正庚烷的混合物中的一種。
【專利摘要】本發明涉及一種合成5-羧基呋喃/噻吩-2-硼酸的方法：將呋喃/噻吩-2-羧酸溶解在無水四氫呋喃中,冷卻至低溫下,緩慢滴加到正丁基鋰與有機堿反應后的溶液中,隨后加入硼化試劑。反應結束，加酸淬滅,常規處理后得到產品。該方法從原料一步就可以得到產品,反應收率高，提供了該類化合物簡單有效的合成途徑。
【IPC分類】C07F5/02
【公開號】CN105153208
【申請號】CN201510321502
【發明人】冷延國, 桂遷, 余錦華
【申請人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年6月12日