一種25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及一種25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯 磺酰腙的合成方法。
【背景技術】
[0002] 25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙是合成25-羥基-7-脫氫膽固醇的原料， 25-羥基-7-脫氫膽固醇經過紫外光照射可合成25-羥基維生素D3。25-羥基維生素％又 名骨化二醇，是維生素％在人體內肝臟的活性代謝產物，具有很強的生理活性，可在醫藥和 飼料中使用，亦可作為原料制備骨化三醇1a，25-雙羥基維生素D3。
[0003] 現有技術中，25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙一般以7-酮基-25-乙酰 氧基膽固醇醋酸酯為原料，在酸催化下與對甲苯磺酰肼反應制備而來。具體反應式如下 (EuropeanJournalofMedicinalChemistry, 2004, 39, 1067-1071):
在上述制備方法中，7-酮基-25-乙酰氧基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼在無水甲醇 中，用濃鹽酸催化反應24小時以上才能以較好的收率制得目標產物。該方法缺點是反應時 間長，而且濃鹽酸的使用對設備腐蝕嚴重。
[0004] 無有機溶劑的機械化學反應技術為近年來發展的一門新技術，可解決傳統化學合 成方法如有機溶劑用量大、反應時間長、收率低、后處理麻煩等諸多問題。因此，開發一種高 效、無有機溶劑、環保且易實現產業化的25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙合成方 法，具有較高的經濟和社會效益。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是為了解決現有技術25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合 成方法存在反應時間長、收率低、對生產設備腐蝕嚴重的問題，提供一種操作簡便且高效， 并且不使用有機溶劑、環保節能的25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法。
[0006] 為了達到上述發明目的，本發明具體采用以下技術方案： 一種25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步 驟：（1)將25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼在機械研磨條件下進行反應； (2)步驟（1)反應產物經過重結晶得到25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙。
[0007] 25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的結構式如下：
25-羥基_7_酮基膽固醇醋酸酯的英文名稱為25-hydroxy-7_oxocholesterol-diacta te或 25-hydroxy-7-〇xocholesterol-acetate，其結構式如下：
[0008] 作為優選，25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼的摩爾比為1:1-5。
[0009] 作為優選，25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼的摩爾比為1:1-1. 5。 [0010]作為優選，機械研磨反應時間為〇.l_4h。機械研磨反應采用球磨。
[0011] 作為優選，機械研磨反應溫度為30-50°C。
[0012] 作為優選，所述重結晶所采用的溶劑為醇類、酮類或烷烴類溶劑的一種或兩種以 上的混合溶劑。
[0013] 作為優選，所述重結晶所采用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁 酮、正己烷、環己烷溶劑中的一種或兩種以上的混合溶劑。
[0014] 作為優選，所述方法按照如下步驟進行：將25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯和對 甲苯磺酰肼按照摩爾比為1 :1_5加入到球磨罐中球磨反應0.l_4h，反應完畢后經重結晶得 到白色固體即為25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙。
[0015] 本發明與現有技術相比，有益效果是： 1) 無需使用酸催化劑； 2) 機械研磨反應過程無需使用有機溶劑，從而大幅度減少了制備過程中有機溶劑的使 用； 3)操作簡便，收率高，三廢少，后處理簡單，產品易分離純化。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發明的技術方案作進一步描述說明。
[0017] 實施例1: 在室溫下，將5.0g(10mmol) 25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯、1.86g(10mmol) 對甲苯磺酰肼加入到球磨罐中，球磨反應0. 2小時，反應完畢后用25mL無水乙醇重結晶，得 到白色固體25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙6. 42g，收率96%。
[0018] 經檢測，產物的具體特性如下： 熔點：146~148。(：，4NMR(400MHz,CDC13)S= 7.84 (d，/= 8.0Hz, 2H)，7.30 (d, /=8.0Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.59-4.64 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.48 - 1.92 (m, 8H), 1.44 (m, 6H), 1.15 - 1.42 (m, 8H), 1.11 (s, 3H), 1.02 - 1.07 (m, 5H), 0.92 -0.93 (m, 4H), 0.66 (s, 3H).MS(ESI):m/z{°4 =669.4 (M++l) 〇
[0019] 實施例2: 25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯（5.0g(lOmmol))和對甲苯磺酰肼的摩爾比為1 :2， 其他操作同實施例1，得到25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙6. 36g，收率95%。
[0020] 實施例3: 25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯（5. 0g(lOmmol))和對甲苯磺酰肼的摩爾比為1 :5,其 他操作同實施例1，得到25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙6. 15g，收率92%。
[0021] 實施例4: 球磨反應時間為0. 1小時，其他操作同實施例1，得到25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對 甲苯磺酰腙5. 95g，收率89%。
[0022] 實施例5: 球磨反應時間為4小時，其他操作同實施例1，得到25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對甲 苯磺酰腙4. 75g，收率71%。
[0023] 實施例6: 重結晶溶劑變為丙酮，其他操作同實施例1，得到25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對甲苯 磺酰腙6. 29g，收率94%。
[0024] 實施例7: 重結晶溶劑變為正己烷，其他操作同實施例1，得到25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對甲 苯磺酰腙6. 09g，收率91%。
[0025] 實施例8: 重結晶溶劑變為乙醇：正己烷=80:20,其他操作同實施例1，得到25-羥基膽固醇二醋 酸酯-7-對甲苯磺酰腙5. 9g，收率88. 2%。
[0026] 實施例9: 在30°C下，將25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯和對甲苯磺酰肼按照摩爾比為1: 1. 5 加入到球磨罐中，將球磨罐封閉后，將球磨罐置于球磨機上進行球磨，球磨過程為速度遞增 的2個球磨階段，第1個球磨反應0. 5小時，第2個球磨反應1小時，反應完畢后用30mL無 水乙醇重結晶，得到白色固體25-羥基膽固醇二醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙，收率97%，所使用 球磨機為德國型號為RetschPM200的行星式球磨機。
【主權項】
1. 一種25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法，其特征在于，所述合成方 法包括以下步驟：（1)將25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼在機械研磨條件 下進行反應；（2)步驟（1)反應產物經過重結晶得到25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺 酰腙。2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯和 對甲苯磺酰肼的摩爾比為1:1-5。3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯和 對甲苯磺酰肼的摩爾比為1:1-1. 5。4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，機械研磨反應時間為0. l_4h。5. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，機械研磨反應溫度為30-50°C。6. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重結晶所采用的溶劑為醇類、酮 類或烷烴類溶劑的一種或兩種以上的混合溶劑。7. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重結晶所采用的溶劑為甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、正己烷、環己烷溶劑中的一種或兩種以上的混合溶劑。8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法按照如下步驟進行：將 25-羥基-7-酮基膽固醇二醋酸酯和對甲苯磺酰肼按照摩爾比為I :1-5加入到球磨罐中球 磨反應0. l-4h，反應完畢后經重結晶得到白色固體即為25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯 磺酰腙。
【專利摘要】本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及一種25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：（1）將25-羥基-7-酮基膽固醇醋酸酯和對甲苯磺酰肼在機械研磨條件下進行反應；（2）步驟（1）反應產物經過重結晶得到25-羥基膽固醇醋酸酯-7-對甲苯磺酰腙。本發明的制備方法無需使用酸催化劑；并且大幅度減少了制備過程中有機溶劑的使用，具體操作簡便，收率高，三廢少，后處理簡單，產品易分離純化。
【IPC分類】C07J41/00
【公開號】CN105131071
【申請號】CN201510410317
【發明人】王子強, 金燦, 蘇為科, 劉建剛, 錢國平, 方楚, 王慶華
【申請人】浙江花園生物高科股份有限公司, 浙江工業大學, 杭州下沙生物科技有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年7月14日