1,3-雙(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成領域，具體涉及1，3_雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲是恩雜魯胺（enzalutamide)合成過程 中的主要雜質，恩雜魯胺是由Medivation公司和安斯泰來（Astellas)公司合作開發， 化學名稱為4- [3-( 4-氰基-3-三氟甲基苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。恩雜魯胺于2012年8月31日經美國食品藥品管理局（ FDA)批準用于治療已擴散或復發的晚期男性去勢耐受前列腺癌（castration-resistant prostatecancer)，商品名為Xtandi，該藥為口服制劑。
[0003] 根據目前合成恩雜魯胺的工藝，不可避免的會產生1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基 苯基）硫脲這種雜質，1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的結構式為：
通過合成該物質并作為對比樣能有效對恩雜魯胺進行雜質含量的分析中，但目前尚未 有文獻報道其合成方法。
【發明內容】
[0004] 鑒于以上所述現有技術的問題，本發明提供了一種操作簡單易行的1，3-雙（4-氰 基-3-三氟甲基苯基）硫脲的制備方法。
[0005] 制備方法包括以下步驟： (1) 向反應瓶中加入2摩爾的4-氨基-2-三氟甲基苯腈，2-4. 4摩爾的二異丙基乙胺 和50ml二氯甲烷； (2) 將反應體系溫度調整到20°C后，滴加至0. 5摩爾的硫光氣； (3) 控制反應體系在20°C下反應2-3小時； (4) 干燥、過濾反應溶液得到1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲。
[0006] 優選的，步驟（3)還包括采用HPLC跟蹤反應直至1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基 苯基）硫脲不再增加。
[0007] 優選的，步驟（4)中干燥、過濾反應溶液，包括以下步驟：向反應體系中加20ml水 進行分層，過濾得到有機層溶液，有機層用無水硫酸鈉干燥4h，最終將濾液真空濃縮干并用 乙醇重結晶。
[0008] 優選的，所述步驟（1)加入二異丙基乙胺的量為1-1. 5摩爾。
[0009] 通過上述方法制備的1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲，摩爾收率為70%、 純度為99%。
[0010] 本發明提供了 1，3_雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的制備方法，4-氨 基-2-三氟甲基苯腈
，二異丙基乙胺DIPEA/CH2CljP硫光氣SCI2反應合成 1, 3-雙（4-氛基_3_二氣甲基苯基）硫脲
合成路線如下：
【附圖說明】
[0011] 圖1顯示為本發明制備的1，3_雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲核磁共振譜 圖。
【具體實施方式】
[0012] 以下通過特定的具體實例說明本發明的實施方式，本領域技術人員可由本說明書 所揭露的內容輕易地了解本發明的其他優點與功效。本發明還可以通過另外不同的具體實 施方式加以實施或應用，本說明書中的各項細節也可以基于不同觀點與應用，在沒有背離 本發明的精神下進行各種修飾或改變。需說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例 及實施例中的特征可以相互組合。實施例只是本發明的一種較佳方案，并非對本發明作任 何形式上的限制，在不超出要求所記載的技術方案的前提下還有其它的變體及改型。
[0013] 向反應瓶中加入3. 72g(2mmol)化合物II，2. 71g(2.lmmol)二異丙基乙胺，50ml 二氯甲烷，降溫至20°C，滴加1. 14g(lmmol)硫光氣。于溫度為20°C反應2~3小時，HPLC 跟蹤反應直至化合物II反應完全，向反應液加20ml水，分層過濾，有機層用無水硫酸鈉干 燥4h，將濾液真空濃縮干，20ml乙醇重結晶得2. 9g的1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基） 硫脲，摩爾收率為70%、純度為99%。
[0014] 附圖1中顯示： 產物1H-NMR(400MHz,CDC13)S:9. 56 (s，2H)，8. 20 (d，J= 2Hz, 2H)，7. 98 (d，J=2Hz, 2H)，7. 83 (d，J= 8. 4Hz, 2H)ppm。
[0015] 最后應說明的是：以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明， 盡管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對于本領域的技術人員來說，其依然可 以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換。 凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的 保護范圍之內。
【主權項】
1. 1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 向反應瓶中加入2摩爾的4-氨基-2-三氟甲基苯腈，2-4. 4摩爾的二異丙基乙胺 和50ml二氯甲烷； (2) 將反應體系溫度調整到20°C后，滴加至0. 5摩爾的硫光氣； (3) 控制反應體系在20°C下反應2-3小時； (4) 干燥、過濾反應溶液得到1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)還包括采用HPLC跟蹤反應 直至1，3-雙（4-氰基-3-三氟甲基苯基）硫脲不再增加。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（4)中干燥、過濾反應溶液，包括 以下步驟：向反應體系中加20ml水進行分層，過濾得到有機層溶液，有機層用無水硫酸鈉 干燥4h，最終將濾液真空濃縮干并用乙醇重結晶。4. 根據權利要求1至3任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中加入二異 丙基乙胺的量為1-1. 5摩爾。
【專利摘要】本發明涉及化學領域，公開了1,3-雙(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲的制備方法。第一步，向反應瓶中加入1摩爾的4-氨基-2-三氟甲基苯腈，1-2.2摩爾的二異丙基乙胺和50ml二氯甲烷；第二步，將反應體系溫度調整到20℃后，滴加至0.5摩爾的硫光氣；第三步，控制反應體系在20℃下反應2-3小時；第四步，干燥、過濾反應溶液得到1,3-雙(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲。本發明1,3-雙(4-氰基-3-三氟甲基苯基)硫脲的制備方法的合成路線合理，原料便宜易得，操作簡單易行，收率較高，純度符合要求。
【IPC分類】C07C335/16
【公開號】CN105130862
【申請號】CN201510482191
【發明人】顧喜豐, 張浩波, 徐駿, 陸明
【申請人】江蘇弘和藥物研發有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年8月10日