一種頭孢克肟的精制方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種頭孢克肟的精制方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 頭孢克肟（cefixime)為口服第三代頭孢類抗生素，由日本藤澤公司開發，并由 日本藤澤藥品工業株式會社于1987年首先在日本上市，商品名為Cefspamol/L，化學名稱 (6R，7R)~7~[(Z)~2~（2~氨基~4~噻唑基）~2~（羧甲氧亞氨基）乙酰氨 基]~3~乙稀~8~氧代~5~硫雜~1~氮氧雙環〔4. 2. 0〕辛~2~稀~2~駿酸三 水合物，其結構式：
[0003]
[0004] 頭孢克肟抗菌作用機制與其它第三代頭孢菌素相似，通過與一或多個青霉素結合 蛋白（PBPS)相結合，抑制細菌分裂細胞的細胞壁合成。PBPS位于細菌細胞質膜上，是細菌 細胞壁合成末期的催化酶。作用結果是使細菌形成對滲透壓不穩定的缺陷細胞壁，從而起 抗菌作用。頭孢克肟對革蘭氏陰性菌具有強力抗菌活性的作用機制。頭孢克肟抗譜廣、抗 菌作用強、有效濃度持續時間長，具有對0~內酰胺酶穩定、體內分布廣，口服生物利用度 高的特點。目前已在80多個國家得到廣泛的臨床使用。
[0005]目前，在制備頭孢克肟過程中很容易引入雜質，造成產品質量的不合格，生產的頭 孢克肟不合格品的總雜達到5. 97%，甚至單雜也高達2. 17%，但是國家的頭孢克肟的出廠 標準為總雜< 3. 0%，單雜< 0. 5%，因此，對于研究頭孢克肟的精制方法，保證產品質量顯 得尤為重要。
【發明內容】
[0006] 針對上述問題，本發明目的在于提供一種頭孢克肟的精制方法，易于去除產品中 微量雜質。該方法具有操作簡單、能夠制備高含量和高純度頭孢克肟的特點。
[0007] 本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：
[0008] -種頭孢克肟的精制方法，其特征在于，其具體步驟如下：
[0009] 在反應瓶中加入無機堿4. 0g，純化水100mL，攪拌降溫至0~20°C，緩慢滴加有機 溶劑100mL，同時緩慢加入頭孢克肟粗品10.0g，5~lOmin加完頭孢克肟，15~30min內滴 加完乙醇，反應溫度控制在0~l〇°C以下，滴加完畢，反應液變澄清，加入活性炭1. 5g，保持 溫度〇~10°c下，脫色30min，將反應液過濾于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅；將過 濾得到的濾液升溫至25~30°C，在此溫度下快速攪拌，快速加入lmol/L的HC1，當pH為 2. 6~2. 7時，停止滴加HC1，調慢攪拌，在溫度25~30°C保溫0. 5h，用lmol/L的HC1調節 pH值至2. 45~2. 55,0. 5h復測pH，降溫至0°C，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅用25mL純化水 和25mL的60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，室溫晾干。
[0010] 進一步，本發明選用的堿為碳酸氫鈉或氨水任意一種。
[0011] 進一步，本發明選用的有機溶劑乙醇或甲醇任意一種。
[0012] 進一步，所述有機溶劑乙醇的質量分數為60%~95%。
[0013] 本發明的優點在于：本發明提供頭孢克肟的精制方法，易于去除產品中微量雜質， 該方法具有操作簡單、重現性強，制備出頭孢克肟具有高含量和高純度的特點，滿足國家的 頭孢克肟的出廠標準，有關物質項：總雜< 3.0%，單雜< 0.5%。
【具體實施方式】
[0014] 以下結合具體實施例對本發明作具體的介紹。
[0015] 實施例1:
[0016] 在反應瓶中加入頭孢克肟10.0g，純化水100mL，攪拌降溫至10°C，緩慢滴加4%氨 水，pH控制在6. 50,停止滴加。溶液澄清，加入活性炭1. 5g，8°C脫色30min，將反應液過濾 于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅，將濾液升溫至25°C，在此溫度快速攪拌下，快速加 入lmol/L的HC1，當pH為2. 7時停止滴加HC1，調慢攪拌，25~30°C保溫0? 5h，用lmol/L 的HC1調節值2. 50±0. 05,0. 5h復測pH，降溫至0°C，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅用25mL純 化水和25mL的60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，晾干。頭孢克|虧收率為90. 53%，水分10. 40%， 有關物質項：單雜0.97%，總雜3. 24%。
[0017] 實施例2
[0018] 在反應瓶中加入頭孢克肟10. 0g，60%乙醇100mL，攪拌降溫至10°C，緩慢滴加4% 碳酸氫鈉，PH控制在6. 50,停止滴加。溶液澄清，10°C加入活性炭1. 5g，0~5°C脫色30min。 將反應液過濾于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅。將濾液升溫至25°C，在此溫度快速 攪拌下，快速加入lmol/L的HC1，當pH為2. 7時停止滴加HC1，調慢攪拌，25~30°C保溫 0. 5h，用lmol/L的HC1調節值2. 46,0. 5h復測pH，降溫至0°C，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅 用25mL純化水和25mL*2的60 %冰乙醇淋洗，抽干，晾干。頭孢克肟收率為87. 30 %，水分 10. 52%，有關物質項：單雜0. 54%，總雜1. 49%。
[0019] 實施例3
[0020] 在反應瓶中加入頭孢克肟10. 0g，70%乙醇100mL，攪拌降溫至8°C，緩慢滴加4% 碳酸氫鈉，PH控制在6. 50,停止滴加，溶液澄清，7°C加入活性炭1. 5g，0~5°C脫色30min， 將反應液過濾于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅。將濾液升溫至25°C，在此溫度快速 攪拌下，快速加入lmol/L的HC1，當pH為2. 7時停止滴加HC1，調慢攪拌，25~30°C保溫 0. 5h，用lmol/L的HC1調節值2. 51，0. 5h復測pH，降溫至0°C，慢攪拌保溫lh。過濾，濾餅 用25mL純化水和25mL的60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，晾干。頭孢克肟收率為收率84. 6%， 水分10. 67%，有關物質項：單雜0. 53%，總雜2. 14%。
[0021] 實施例4
[0022] 在反應瓶中加入頭孢克肟10. 0g，80%乙醇100mL，攪拌降溫至15°C，緩慢滴加4% 碳酸氫鈉，PH控制在6. 00,停止滴加。溶液澄清，10°C加入活性炭1. 5g，10°C脫色30mimol/ L，將反應液過濾于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅。將濾液升溫至25°C，在此溫度快 速攪拌下，快速加入lmol/L的HC1，當pH為2. 7時停止滴加HC1，調慢攪拌，25~30°C保溫 0. 5h，用lmol/L的HC1調節值2. 51，0. 5h復測pH，降溫至0°C，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅 用25mL純化水和25mL的60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，晾干。頭孢克B收率為84. 1 %，水分 11. 33%，有關物質項：單雜0. 85%，總雜2. 66%。
[0023] 實施例5
[0024] 在反應瓶中加入頭孢克肟10. 0g，95%乙醇100mL，攪拌降溫至10°C。緩慢滴加4% 碳酸氫鈉，PH控制在6. 74,停止滴加，溶液澄清，8°C加入活性炭1. 5g，8°C脫色30min，將反 應液過濾于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅。將濾液升溫至25°C，在此溫度快速攪拌 下，快速加入lmol/L的HC1，當pH為2. 7時停止滴加HC1，調慢攪拌，25~30°C保溫0. 5h， 用lmol/L的HC1調節值2. 45,0. 5h復測pH，降溫至0°C，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅用25mL 純化水和25m的60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，晾干。頭孢克B收率為81. 0%，水分10. 23%， 有關物質項：單雜0.52%，總雜2. 09%。
[0025] 實施例6
[0026] 在反應瓶中加入頭孢克肟10. 0g，甲醇60mL，攪拌降溫至10°C。緩慢滴加10%碳酸 氫鈉，PH控制在7. 4,停止滴加，液澄清，7°C加入活性炭0. 6g，0~10°C脫色30mim，將反應 液過濾于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅，將濾液升溫至27°C，在此溫度快速攪拌下， 快速加入lmol/L的HC1，當pH為2. 7時停止滴加HC1，調慢攪拌。25~30°C保溫0. 5h，用 lmol/L的HC1調節值2. 51。0. 5h復測pH，降溫至3°C，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅用25mL純 化水和25mL的60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，晾干。頭孢克|虧收率為90. 4%，水分10. 84%， 有關物質項：單雜1. 10%，總雜4. 37%。
[0027] 實施例7
[0028] 在反應瓶中加入碳酸氫鈉4.(^，純化水10〇11^，攪拌降溫至15°(：。緩慢滴加95%乙 醇100mL，同時緩慢加入頭孢克肟粗品10. 0g，反應溫度控制在0~10°C以下。5°C乙醇滴加 完畢，反應液變澄清，加入活性炭1. 5g，0~10°C脫色30mimol/L，將反應液過濾于另一反應 瓶中，用25mL純化水洗濾餅，將濾液升溫至27°C，在此溫度快速攪拌下，快速加入lmol/L的 HC1，當pH為2. 6~2. 7時停止滴加HC1，調慢攪拌，25~30°C保溫0. 5h;用lmol/L的HC1 調節值2. 50,0. 5h復測pH，降溫至0°C，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅用25mL純化水和25mL的 60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，晾干。頭孢克肟收率為86. 7%，水分10. 05%，有關物質項：單 雜 0? 47%，總雜 2. 31%。
[0029] 以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非對本發明的技術方案作任何形式 上的限制。凡是依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修 飾，均仍屬于本發明的技術方案的范圍內。
【主權項】
1. 一種頭孢克肟的精制方法，其特征在于，其具體步驟如下： 在反應瓶中加入無機堿4. Og，純化水lOOmL，攪拌降溫至O~20°C，緩慢滴加有機溶劑 100mL，同時緩慢加入頭孢克肟粗品10.0 g，5~IOmin加完頭孢克肟，15~30min內滴加完 乙醇，反應溫度控制在〇~l〇°C以下，滴加完畢，反應液變澄清，加入活性炭I. 5g，保持溫度 0~10°C下，脫色30min，將反應液過濾于另一反應瓶中，用25mL純化水洗濾餅；將過濾得 到的濾液升溫至25~30°C，在此溫度下快速攪拌，快速加入lmol/L的HCl，當pH為2. 6~ 2. 7時，停止滴加HC1，調慢攪拌，在溫度25~30°C保溫0. 5h，用lmol/L的HCl調節pH值 至2. 45~2. 55,0. 5h復測pH，降溫至(TC，慢攪拌保溫lh，過濾，濾餅用25mL純化水和25mL 的60%冰乙醇淋洗兩次，抽干，室溫晾干。2. 根據權利要求1所述一種頭孢克肟的精制方法，其特征在于，所述堿為碳酸氫鈉或 氨水任意一種。3. 根據權利要求1所述一種頭孢克肟的精制方法，其特征在于，所述堿為4~10 %碳 酸氫鈉溶液或4%氨水任意一種。4. 根據權利要求1所述一種頭孢克肟的精制方法，其特征在于，本發明選用的有機溶 劑乙醇或甲醇任意一種。5. 根據權利要求1所述一種頭孢克肟的精制方法，其特征在于，所述有機溶劑乙醇的 質量分數為60 %~95%。
【專利摘要】本發明提供一種頭孢克肟的精制方法，其具體步驟如下：在反應瓶中加入無機堿，純化水，攪拌降溫至0～20℃，緩慢滴加有機溶劑和加入頭孢克肟粗品，溫度控制在0～10℃，滴加完畢，加入活性炭，保持溫度0～10℃下，脫色，過濾，將濾液升溫至25～30℃，快速加入1mol/L的HCl，當pH為2.6～2.7時，調慢攪拌，保溫0.5h，調節pH值至2.45～2.55，0.5h復測pH，降溫至0℃，慢攪拌1h，過濾，濾餅用純化水和60％冰乙醇淋洗兩次，抽干，室溫晾干。本該方法具有操作簡單、重現性強，制備出頭孢克肟具有高含量和高純度的特點，滿足國家的頭孢克肟的出廠標準，有關物質項：總雜≤3.0％，單雜≤0.5％。
【IPC分類】C07D501/22, C07D501/12
【公開號】CN105111224
【申請號】CN201510452178
【發明人】萬軍, 芮慶云, 趙君彥, 黃薇, 宗育娟, 劉雯倩
【申請人】天津醫藥集團津康制藥有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年7月28日