一種改進的西地那非制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及治療男性ED原料藥西地那非的制備方法，特別涉及采用氯甲酸酯制 備中間體IV，然后在堿性水溶液中環合制備西地那非的方法。
【背景技術】
[0002] 西地那非，商品名：viagra，化學名稱：1-[4_乙氧基-3-[5- (6,7_二氫-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4, 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪，化學結構式如（I) 所示。最初該化合物作為抗肺動脈高壓藥物研發（EP-A-0463756)，但在后續的研究中發現， 西地那非臨床上有很好的治療男性勃起功能障礙（ED)作用（W0-A-94/28902, CN1124926)， 其作用機理在于西地那非高度選擇性抑制磷酸二酯酶5型（PDE5)，提高環高苷酸（cGMPhK 平，提高陰莖釋放的NO作用，使海綿體平滑肌松弛，增加陰莖血流量而勃起。
[0003] 根據對期刊文獻和西地那非合成相關專利的檢索，目前西地那非合成路線主要歸 納總結如下： 參考化合物專利US5250534;沈陽藥科大學學報，2002, 19 (3)，173-175等報道歸納路 線1 :
該路線為化合物專利（US5250534)報道路線，反應步驟長，采用吡唑環中間體先關環 成嘧啶環，然后再引入磺酰胺基，其中采用Na0H/H202條件關環制備嘧啶酮環時易產生雜 質，且最后兩步用到高毒試劑氯磺酸，不利于西地那非終產品的質量控制，不利于環境保 護，不利于工業化穩定生產。
[0004]參考專利EP1002798A1;中國藥物化學雜志，2002，1 (5)，289-291等報道歸納 路線2 :
該路線步驟長，相比路線1不同之處在于吡唑環先引入磺酰胺基團，然后再關環成嘧 啶環，雖避免了最后兩步采用高毒試劑氯磺酸，但最后一步關環采用高沸點溶劑1，3-丁二 醇作為溶劑，產品溶劑殘留較難達到質量標準要求。
[0005]參考專利 US673719B1; Org. Process. Res. Dev. 2000，4, 17-22; Green Chem.，2004, 6，43-48等報道歸納路線3 :
該路線為原創公司（美國輝瑞制藥）改進的工藝路線，該路線采用匯聚式合成路線，先 分別制備化合物I及化合物III，然后化合物I、III在羰基二咪唑（CDI)催化下制備化合物 IV，制備的化合物IV中間體在叔丁醇/叔丁醇鉀條件下關環成嘧啶環制備西地那非。該路 線較前兩條合成路線，采用匯聚式合成路線，收率更高，更為經濟，且避免了最后兩步采用 高毒試劑氯磺酸及高沸點溶劑，終產品質量更易于控制。
[0006] 但本發明人在重復路線3條件時發現，在化合物I和III在⑶I催化下酰化胺化 生成中間體IV時，反應時間長達2-3天，且反應副產物"咪唑"的紫外吸收弱，檢測困難，后 處理不易除盡，導致終產物西地那非中含有咪唑雜質，嚴重影響了原料藥質量；且羰基二咪 唑（⑶I)較為昂貴，成本較高。
[0007] 同時，本發明人在重復關環實驗時發現，t-BuOK/t-BuOH條件對反應溶劑叔丁醇 的水分含量要求極高，水分含量會直接影響反應轉化率和收率，且叔丁醇鉀較為昂貴，致使 成本偏高。發明專利CN9711326. 5對式IV化合物的關環條件做了進一步篩選，但并未能 達到降低成本的目的；中國藥物化學雜質，2002, 12 (5)，289-291采用對四丁基溴化銨/ NaOH/1，3- 丁二醇條件關環，成本較本t-BuOK/t-BuOH條件似乎更有優勢，但本發明人參考 該條件重復實驗時發現該關環條件需耗用大量的相轉移催化劑四丁基溴化銨，且采用高沸 點溶劑1，3-丁二醇，反應體系粘稠，攪拌較為困難，終產品中殘留溶劑控制困難，不適宜工 業化放大應用。
【發明內容】
[0008] 比較上述3條合成路線，最具優勢的為匯聚式路線3,但路線3中中間體IV的制 備以及關環步驟是導致該路線成本高，反應條件苛刻，終產品質量控制困難，不利于工業化 生產的主要缺陷。針對現有技術中存在的不足，本發明的目的在于提供一種改進的西地那 非的制備方法，解決上述技術路線中存在的成本高，反應條件苛刻，不利于工業化生產的問 題。
[0009]本發明提供一種改進的西地那非制備方法，其特征是包括如下的步驟： (1) 式I化合物在適當的溶劑條件，及縛酸劑存在下首先與氯甲酸酯作用形成活性混 酐II，然后活性混酐II再與化合物III反應形成化合物IV，反應式如下：
(2) 化合物IV在堿性水溶液之中，關環生成嘧啶環制備得到西地那非，反應式如下：
第一步活性混酐化合物II的制備是由I式化合物在非質子溶劑中，縛酸劑存在下與 氯甲酸酯在0-40°C下合成。其中非質子性溶劑可選擇：二氯甲烷，丙酮，四氫呋喃，乙腈， DMF，DMSO中的一種或多種按任意比例混合溶劑；根據對該反應機理的理解，化合物I和 氯甲酸酯反應時生成一分子的活性混酐II同時會生成一分子的HC1，固該反應需有縛酸 劑存在下進行，其中縛酸劑可選擇為與反應溶劑混溶的有機堿：三乙胺，二異丙基乙基胺 (DIPEA)，DBU，吡啶等有機堿中的一種或多種按任意比例混合；用量可選擇為1-5當量(相 對于化合物I)，優選1. 5-2當量；氯甲酸酯可選擇：氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙 酯，氯甲酸丁酯之中的一種或多種按任意比例混合。
[0010] 化合物IV的制備是由上述制備的活性混酐II不經分離純化直接和III式化合物 原位反應制備。
[0011] 第二步西地那非的制備是由化合物IV在堿性水溶液之中加熱反應實現關環合成 得到，其中提供堿性環境為水溶性的堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如氫氧化鈉或氫氧 化鉀；其中堿的用量可選擇1-8當量。本發明人在實驗摸索中發現隨著堿量的增加，達到完 全轉化的反應時間縮短，并且收率及純度都得到提高；同時本發明人還發現隨著反應溫度 的升高，轉化率和收率也隨之提高，反應溫度可選擇范圍為80-100°C，優選85-90°C反應。
[0012] 本發明的優勢：本發明提供了一種克服現有技術缺陷，原料成本低，反應條件溫 和，易于工業化穩定生產的改進的西地那非制備方法。與現有的西地那非制備方法相比，本 發明有如下幾點優勢。
[0013] 1、本發明中的關鍵中間體IV化合物的合成采用廉價易得的氯甲酸酯先與化合物 I制備活性混酐II，活性混酐II不經分離純化直接和化合物III反應得到，革除了文獻中 相對昂貴的CDI (羰基二咪唑)，使成本降低、收率及產物純度提高、反應耗時由文獻的2-3 天縮短為2-3小時、且反應條件溫和，大幅度提高了勞動生產率和設備利用率，操作簡便易 于工業放大生產。
[0014] 2、關環反應采用水作為溶劑，氫氧化鈉或氫氧化鉀或堿金屬碳酸鹽作堿，收率高， 產品純度高，成本低，操作簡便，更具工業實用性。 具體實施例
[0015] 以下的實施例僅對本發明做進一步的說明，而不限制本發明。為了對實施例進行 說明引入了以下合成路線4，此路線并不限制本發明的范圍。
[0016] 實施例1化合物IV的合成 在干燥的5000ml三口瓶中加入化合物I 200g，然后加入二氯甲烷3000ml，室溫20~ 25°C下，依次滴加入氯甲酸乙酯68. 5ml (I. 2eq)和三乙胺125ml，滴畢維持反應30min，然 后滴加入化合物III IlOg的二氯甲烷溶液1000ml，滴畢20-25°C反應2~3h (TLC檢測 反應完畢)，20_25°C用稀鹽酸溶液（1:1) 100~150ml調節反應液PH至5~6,析出白色固 體，20-25°C析晶lh，抽濾，濾餅用二氯甲烷200mlX2洗滌，于45~50°C減壓干燥6小時 (彡 0? 09Mpa)，得化合物 IV 240 ~270g，收率 85 ~90%。Mp :206-208°C ; IH NMR(CDC13) :8 0.96 (3H, t),l. 58 (3H, t),1.66 (2H, m),2. 27 (3H, s),3. 05 (4H, sbr),4. 05 (3H, s) 4.40 (2H, q),5. 61(1H, sbr),7. 61 (1H, d),7. 65 (1H, sbr), 7. 90 (1H, dd),8. 62 (1H, d), 9. 25 (1H, sbr)。
[0017]實施例 2-14 按照實施例1所述的方法，改變非質子性溶劑，氯甲酸酯種類，氯甲酸酯用量，以及縛 酸劑種類及用量，反應后處理后化合物IV的收率和純度總結如表1 表1:改變反應條件，反應后處理后化合物IV的收率及純度表。
[0018] 實施例15西地那非的合成 室溫下于干燥的三口瓶中加入氫氧化鈉6. 5g (0. 163mol),然后加入水50ml,攪拌溶 清，然后加入化合物IV 20g (0. 04mol)，加熱反應液至85-90°C，反應液溶清，保持85-90°C 反應5-7h至化合物IV反應完全，冷卻反應液至室溫，用1:1鹽酸調劑PH至中性，用乙酸乙 酯100mL萃取5-6次至水層無西地那非，合并有機層，用飽和食鹽水200ml洗滌1次，無水硫 酸鎂干燥，減壓濃縮蒸干反應液得到西地那非，收率86-92%，純度：98-99%。Mp :189-190°C; IH NMR(DMSO-J6) :8 0.94 (3H，t)，1.32 (3H，t)，1.71 (2H，m)，2.29 (3H，s)，2. 58-2. 76 (10H，m)，4. 14(3H, s)，4. 17-4. 22(2H, q)，7. 36(1H, d)，7. 82-7. 96(2H，m)，12. 22(1H, sbr)。
[0019]實施例 16-21 按照實施例15所述的方法，改變堿的種類及堿的用量，反應后處理后西地那非的收率 和純度總結如下表2; 表2 :改變堿的種類及用量后處理后西地那非收率及純度表
【主權項】
1. 本發明涉及一種改進的西地那非制備方法，其特征是該方法包括如下步驟： (1) 式I化合物在合適的溶劑及溫度條件下，并在縛酸劑存在下與氯甲酸酯形成活性 混酐II，其不經分離純化而直接與化合物III反應形成化合物IV，反應式如下：(2) 化合物IV在堿性水溶液之中，加熱至合適溫度關環反應生成嘧啶環制備得到目標 物一西地那非，反應式如下。2. 如權利要求1所述，其特征在于步驟（1)所采用合適的溶劑為非質子性溶劑，可選擇 二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈、DMF、DMSO中的一種或多種按任意比例混合溶劑，優選二氯 甲烷。3. 如權利要求1所述，其特征在于步驟（1)所采用的氯甲酸酯可選擇為氯甲酸乙酯、氯 甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸丁酯之中的一種或多種按任意比例的混合。4. 如權利要求1所述，其特征在于步驟（1)所述采用的縛酸劑可選擇為三乙胺、二異丙 基乙基胺（DIPEA)、DBU、吡啶等有機堿中的一種或多種按任意比例混合；縛酸劑用量為1-5 當量(相對于式I化合物)，優選1. 5-2當量。5. 如權利要求1所述，其特征還在于式I化合物：化合物III:氯甲酸酯投料比例摩爾 為 1:1:1~1:1:2。6. 如權利要求1所述，其特征還在于步驟（1)反應溫度為0_40°C，優選20-25°C。7. 如權利要求1所述，其特征在于步驟（2)關環反應溶劑為水。8. 如權利要求1所述，其特征在于步驟（2)堿性條件由堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸 鹽提供，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀之中的一種或兩種按任意比例混合。9. 如權利要求8所述，其特征還在于堿用量可選擇為1-8當量(相對于化合物IV)，優 選4-5當量。10. 如權利要求1所述，其特征還在于步驟（2)關環反應所選擇溫度為80-KKTC，優選 85-90。。。
【專利摘要】本發明涉及一種改進的西地那非制備方法，其特征在于西地那非是由式IV化合物在堿性水溶液條件下環化反應制備，其中式IV化合物是由式I化合物與氯甲酸酯形成活性混酐（II），其不經分離純化直接與化合物III反應制備得到。該方法制備西地那非收率及純度高，成本低，易于工業化生產。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105085526
【申請號】CN201410204933
【發明人】曾秀秀
【申請人】重慶圣華曦藥業股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2014年5月15日