2-[4-（苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類化合物及其新用途，具體是2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基] 脂肪酰吡啶胺在制備抗癌藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有廣泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作 為其典型代表，在農用除草劑中已有20多個商品化品種。同時4-芳氧基苯氧基烷酸衍生 物在抗癌藥物的研究中也有大量報道[Investigational New Drugs, 1999,16:287 - 296; Investigational New Drugs，1998，16:129 - 139 ;藥學學報，2005,40(9) :814-819],其中 XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基）苯氧基）丙酸）是美國杜邦公司正在進行I期臨 床研究的一新型抗腫瘤藥物，)《469具有很廣的抗瘤譜，副作用小，對多種實體瘤模型有效， 如結腸癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(ll):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺 應用的中國發明專利如下：（1) 2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其應用， CN103086995A，2013. 5. 8公開；（2) 2- (4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其應用，CN103086921A， 2013. 5. 8公開；（3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其應用，CN103086985A， 2013. 5. 8公開；(4)具有生物活性的N-氧基稠雜氧苯氧羧酸酰胺類化合物及其制備方法， 2013.1.31申請，0吧01310038398.3;(5)^(芳基烷基）芳氧苯氧羧酸酰胺類化合物及其制 備方法與應用，2013. 7. 2申請，CN201310274623. 3 ; (6) N-(芳基烷氧基）芳氧苯氧羧酸酰胺 類化合物及其制備方法與應用，2013. 7. 2申請，CN201310273568. 6。
[0003] 2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗癌活性沒有研發報道。
【發明內容】
[0004] 本發明提供了式I或式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡 啶胺：
[0005]
[0006] 式中KR1選自：氫、氘、C1-C2烷基、C3~C 4直鏈或支鏈烷基；X1Ia4Ha' Xs、X10選自：氫、氘或C1-C2烷基;X 3選自：氟、氯、溴;X3選自：硝基;X9選自：氟、氯、溴。
[0007] 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(批 啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺⑴或N-(吡啶-2-基）-2-[4-(苯 并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（II )。
[0008] 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II)的制備方法，其特征 在于它的制備反應如下：
[0012] 式中KR1選自：氫、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基；X1J2J4Ha' X s、X10選自：氫、氘或C1-C2烷基;X3選自：氟、氯、溴;X 3選自：硝基;X9選自：氟、氯、溴。
[0013] 本發明提供的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II)具有 抗癌活性，在制備抗癌藥物中的應用：
[0015] 式中KR1選自：氫、氘、C1-C 2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；X1J2J 4Ha' Xs、X10選自：氫、氘或C1-C 2烷基;X3選自：氟、氯、溴;X3選自：硝基;X9選自：氟、氯、溴。
[0016] 本發明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基] 丙酰胺在制備抗肺腺癌藥物中的應用。
【具體實施方式】
[0017] 以下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。
[0018] 實施例1
[0019] N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]丙酰胺的制備
[0020] 2-[4-(6-氣苯并噁唑氧基）苯氧基]丙醜氣（3. 3mmol)、_氣甲燒（40mL)， 2-氨基-3-硝基吡啶（3. 3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶（DMP)，攪拌lOmin，滴加三 乙胺（I. 〇g，IOmmol)，回流7h，反應液倒入150ml冰水中，二氯甲燒萃取，無水硫酸鈉干燥， 脫溶，柱層析得到N-(3-硝基吡啶-2-基）-2-[4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]丙酰 胺，熔點 156. O ~156. 31:;? NMR(300MHz，CDC13) S :1. 74(d，J = 6. 6Hz，3H，CH3)，4. 90(q， J = 6. 6Hz，1H，CH)，7. 12 ~7. 45(m，8H，苯環-H，吡啶環-H，苯并噁唑-H)，8. 53(dd，J1 = 8.1抱，了2=1.2抱，111，吡啶環-11)，8.79((1，了 = 3.0抱，111，苯并噁唑-11)，11.20(8，111，順）； 13C NMR(75MHz，CDCl3) S :18. 45, 75. 70,110. 64,116. 59,119. 19,119. 76,121. 63,125. 05， 128. 81,133. 74,134. 81,139. 38,145. 02,147. 32,148. 41,154. 16,154. 59,162. 68,169. 77 ； LC-MS, m/z ：455. 0[M+1]+〇
[0021] 實施例2
[0022] N-(批啶-2-基）-2- [4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺⑴的制備
[0023]
[0024] 式中KR1選自：氫、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基；X1Ia4Ha' X s、X10選自：氫、氘或C1-C2烷基;X3選自：氟、氯、溴;X 3選自：硝基;X9選自：氟、氯、溴。
[0025] 按實施例1方法制備N-(批啶-2-基）-2_[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂 肪酰胺（I)。
[0026] 實施例3
[0027] N-(批啶-2-基）-2- [4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（II )的制備 [0028]
[0029] 式中KR1選自：氫、氘、C1-C2烷基、C3~C 4直鏈或支鏈烷基；X1Ia4Ha' Xs、X10選自：氫、氘或C1-C2烷基;X 3選自：氟、氯、溴;X3選自：硝基;X9選自：氟、氯、溴。
[0030] 按實施例1方法制備N-(批啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂 肪酰胺（II )。
[0031] 實施例4
[0032] 2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗腫瘤活性
[0033] 1.抗腫瘤活性原理
[0034] MTT法生物活性測試又稱MTT比色法，是一種檢測細胞存活和生長的方法。MTT分 析法以活細胞代謝物還原劑噻唑藍[3_(4, 5-二甲基-2-噻唑）-2,5_二苯基溴化四氮唑； 3-(4, 5-dimethylthiazol_2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]為基礎。MTT是 一種能接受氫原子的染料。活細胞線粒體中與NADP相關的脫氫酶在細胞內可將黃色的MTT 轉化成不溶性的藍紫色的甲瓚（formazon)，而死細胞則無此功能。用DMSO溶解formazon 后，在一定波長下用酶標儀測定光密度值，既可定量測出細胞的存活率。根據光密度值的變 化觀察樣品對腫瘤細胞的抑制作用。
[0035] 2.抗腫瘤活性實驗
[0036] 試樣：2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺（I或II ):
[0037]
[0038] 式中R、Ri選自：氫、氘、C1-C2烷基、C 3~C4直鏈或支鏈烷基；X1Ia4Ha' X s、X10選自：氫、氘或C1-C2烷基;X3選自：氟、氯、溴;X 3選自：硝基;X9選自：氟、氯、溴。
[0039] 細胞系：肺腺癌細胞系A549 (中南大學湘雅醫學院細胞庫提供）。
[0040]試劑：噻唑藍（MTT)、RPMI1640培養液、新生牛血清、抗生素（美國英杰生命技術 公司）；胰酶（美國AMRESC0公司）；96孔培養板（美國英杰生命技術公司）；二甲基亞砜 (美國Sigma公司）。
[0041] 儀器：HFsafe-1500型超凈工作臺、HF151UV型CO2培養箱（上海力申科學儀器有 限公司）；XSP-15C型倒置顯微鏡（上海長方光學儀器有限公司）；Multiskan MK3型酶標儀 (美國Thermo公司）；超純水制備儀（美國Milli-Q公司）。
[0042] 實驗操作：試樣對于癌細胞的測試。一次實驗過程中，每種試樣設置5個濃度梯 度（1. 000 U mol/mL、0. 300 u mol/mL、0. 100 u mol/mL、0. 030 u mol/mL 和 0? 010 u mol/mL), 每個濃度四個平行試樣，每組實驗平行3次，并通過空白組對照得出結論。酶標儀檢測各孔 OD值，檢測波長570nm。
[0043] 3?抗腫瘤活性評價
[0044] 1)細胞抑制率計算：
[0045]
[0046] 2) IC50 值計算
[0047] 試樣濃度對數值與細胞抑制率線性回歸，利用軟件計算試樣對細胞的半數抑制濃 度IC 5。值。活性測試結果顯不，N-(3-硝基批陡-2-基）_2_ [4-(6-氯苯并噁唑-2-氧基） 苯氧基]丙酰胺對肺腺癌細胞A549的IC5。值為0. 046mM。
[0048] 活性測試結果表明，2-[4_(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺對癌細胞 具有良好的抑制活性，可用于制備抗癌藥物。
【主權項】
1. 化學結構式I或式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺：式中R、R1選自：氫、氘、Q~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；X1、X2、X4、X5、X6、X7、Xs、X1(：選自：氫、氘或烷基；X3選自：氟、氯、溴；X3選自：硝基；X9選自：氟、氯、溴；式I所 示的2- [4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(批啶-2-基）-2- [4-(苯 并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺；式II所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂 肪酰吡啶胺又名N-(批啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺。 2. N-(批啶-2-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（I)的制備方法， 其特征在于它的制備反應如下：其中，R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Xs、X9和X1(]的定義如權利要求1所述。 3. N-(批啶-4-基）-2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰胺（II)的制備方 法，其特征在于它的制備反應如下：其中，R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Xs、X9和X1(]的定義如權利要求1所述。4. 權利要求1所述的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制備抗癌 藥物中的應用。 5. N- (3-硝基吡啶-2-基）-2- [4- (6-氯苯并噁唑-2-氧基）苯氧基]丙酰胺在制備抗 肺腺癌藥物中的應用。
【專利摘要】本發明涉及化學結構式I或式Ⅱ所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺：式中R、R1選自：氫、氘、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基；X1、X2、X4、X5、X6、X7、X8、X10選自：氫、氘或C1～C2烷基；X3選自：氟、氯、溴；X3選自：硝基；X9選自：氟、氯、溴；2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制備抗癌藥物中的應用。
【IPC分類】A61K31/4439, A61P35/00, C07D413/12
【公開號】CN105085506
【申請號】CN201410208125
【發明人】胡艾希, 趙東江, 劉祈星, 顏曉維, 王宇, 毛春暉
【申請人】湖南大學
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2014年5月16日