一種r-4-氯扁桃酸的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種化學法拆分制備手性化合物的方法，尤其涉及一種以R-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備R-4-氯扁桃酸的方法。
【背景技術】
[0002]4-氯扁桃酸，具有R型和S型兩種對映體構型，在醫藥生產、不對稱合成、光學拆分等多個領域都有廣泛的應用。目前關于R-4-氯扁桃酸的制備方法未見報道。因此，關于簡單易得的實現R-4-氯扁桃酸的制備成為本發明要解決的問題。
【發明內容】
[0003]本發明采用R-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實現拆分制備R-4-氯扁桃酸。發明操作如下:本發明是在合適的醇溶劑中，R-1-萘乙胺為手性拆分試劑4-氯扁桃酸反應，生成4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，利用不同對映體溶解度不同，結晶、抽濾可得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽重結晶后，再經過酸化、萃取、干燥、濃縮等操作可得R-4-氯扁桃酸；含有R-1-萘乙胺的溶液合并一起后，經堿化、萃取、干燥、濃縮等操作可回收拆分劑R-1-萘乙胺。
[0004]根據所述本發明中所用的拆分劑為R-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氯扁桃酸的1.0~2.0倍。反應中所用的合適的醇為甲醇或是乙醇。酸化處理R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽時所用的酸為鹽酸或硫酸。堿貨回收R-1-萘乙胺時所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
[0005]本發明具備操作簡單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產品純度好，拆分劑易于回收等特點。非常適宜于工業化生產R-4-氯扁桃酸。
[0006]具體實施方法:
實施例1
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶內，加入400ml甲醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫。50°C下往體系中滴加R-1-萘乙胺18.0g0滴加完畢，回流反應1.5小時，降至室溫，析出白色固體，過濾，得粗品R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽16.3g。將所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽16.3g加入到以160ml的甲醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0°C，將結晶固體進行過濾，得精制后的R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.4g。
[0007](2)酸解鹽獲得R-4-氯扁桃酸
將上步所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.4g溶解于200ml水中，滴加鹽酸調解PH值至4，往體系中加入10ml 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得R-4-氯扁桃酸7.9g，收率為42.2%，且檢測R-4-氯扁桃酸的ee值為99.5%。
[0008](3)回收R-1-萘乙胺將拆分4-氯扁桃酸與重結晶的母液蒸除甲醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用40%Na0H溶液調節PH值至12。調節PH值后，往體系中加入150ml 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ml 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用無水硫酸鈉干燥、濃縮得R-1-萘乙胺17.1G，回收率為95.0%。
[0009]實施例2
(1)4-氯扁桃酸的拆分
500ml圓底燒瓶內，加入300ml乙醇，18.7g消旋4-氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫，55°C條件下，往體系中滴加R-1-萘乙胺20.0g。滴加完畢，回流條件反應1.0小時后，降至室溫，析出白色固體，過濾后得粗品R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽15.6g。將所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽15.6g加入到以150ml的乙醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0°C后，將結晶固體進行過濾，得精制后的R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽 14.2go
[0010](2)酸解鹽獲得R-4-氯扁桃酸
將上步所得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.2g溶解于300ml水中，滴加lmol/L硫酸調解PH值至4，往體系中加入150ml乙酸乙酯，進行萃取，分液以后，下層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯合并，用無水硫酸鈉進行干燥后，濃縮得R-4-氣扁桃酸7.5g，收率為40.1%，且檢測R-4-氣扁桃酸的ee值為99.4%。
[0011](3)回收R-1-萘乙胺
將拆分4-氯扁桃酸與重結晶母液蒸除乙醇后，與酸解處理殘余水層合并在一起，使用氨水溶液調節PH值至12。調節PH值后，往體系中加入200ml乙酸乙酯，進行萃取，分液以后，上層水層再用50ml乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取所用乙酸乙酯合并，用無水硫酸鈉進行干燥后、濃縮得R-1-萘乙胺18.2g,回收率為91.0%。
【主權項】
1.一種R-4-氯扁桃酸的制備方法其特征在于:本發明利用R-1-萘乙胺為手性拆分試劑，在合適的醇溶劑中與4-氯扁桃酸反應，生成4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，利用不同對映體溶解度不同，結晶、抽濾可得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽重結晶后，酸化得R-4-氯扁桃酸；含有R-1-萘乙胺的溶液合并一起后，堿化可回收拆分劑R-1-萘乙胺。2.根據權利要求1所述一種R-4-氯扁桃酸的制備方法其特征在于:本發明中所用的拆分劑為R-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氯扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根據權利要求1所述一種R-4-氯扁桃酸的制備方法其特征在于:R-4-氯扁桃酸的拆分反應中所用的醇為甲醇或乙醇。4.根據權利要求1所述一種R-4-氯扁桃酸的制備方法其特征在于:R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽酸化時所用的酸為鹽酸或硫酸。5.根據權利要求1所述一種R-4-氯扁桃酸的制備方法其特征在于:回收拆分劑R-1-萘乙胺時堿化操作所用的堿為氫氧化鈉溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發明公開了一種以R-1-萘乙胺為手性拆分劑拆分制備R-4-氯扁桃酸的方法。本發明利用R-1-萘乙胺為手性拆分試劑，在合適的醇溶劑中與4-氯扁桃酸反應，生成4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，利用不同對映體溶解度不同，結晶、抽濾可得R-4-氯扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽重結晶后，酸化得R-4-氯扁桃酸；含有R-1-萘乙胺的溶液合并一起后，堿化可回收拆分劑R-1-萘乙胺。本發明具備條件溫和，操作簡單，產品收率高、光學純度高的特點，而且拆分劑可以回收再利用，極其適合工業化生產R-4-氯扁桃酸。
【IPC分類】C07C59/56, C07C51/487, C07C51/42
【公開號】CN105085234
【申請號】CN201510544713
【發明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月31日