一鍋法制備Brexpiprazole的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及一種Brexpiprazole的制備方法，尤其是一種用一鍋法來制備 Brexpiprazole 的方法。
技術背景
[0002] Brexpiprazole，結構式為 化學名為 7- (4- (4-(苯并[b]噻吩-4-基）-哌嗪-1-基）丁氧基）-IH-喹啉-2-酮。
[0003] 2014年7月14日，丹麥靈北制藥宣布和日本大冢制藥向美國食品藥品監督管理 局（FDA)提交了 brexpiprazole的新藥申請（NDA)，2015年7月10日獲FDA批準上市。該 藥物可用于重度抑郁癥的輔助治療和精神分裂癥。
[0004] Brexpiprazole是一款血清素-多巴胺活性調節劑（SDAM)，可作用于多巴胺D2和 5-HT2A受體，其在多個單胺系統具有廣泛的活性，對多巴胺D2受體的部分激動劑活性下 降，且對特定5-HT受體(如5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ7)的親和力提高，具有更好的療效和耐受 性，可減少患者靜坐不能、不安和/或失眠等不良反應。是一種很有臨床意義的多靶點抗精 神疾病藥物，具有良好的應用前景。被認為是繼大冢制藥公司研發的暢銷藥物一一阿立哌 唑之后的又一重鎊品種。
[0005] W02006112464 (CN101155804B)提供了其中兩種合成 Brexpiprazole 的方法。
[0006] 路線一：
此路線以1-(苯并[b]噻吩-4-基）哌嗪或其鹽為起始原料，通過與化合物（II) 1-溴-4-氯丁烷發生取代反應，柱層析分離得到1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基） 哌嗪，所得的1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(4-氯丁基）哌嗪再與化合物（I) 7-羥基-2-喹 諾酮反應，并通過柱層析分離，初步得到目標產物Brexpiprazole。該路線中，步驟一與步驟 二需通過柱層析分離的方式提取得到目標產物，操作繁瑣，不適合工業放大。
[0007] 路線二：
該路線在單一溶劑甲醇中，化合物（I) 7-羥基-2-喹諾酮在堿的作用下與化合物（II) 1-溴-4-氯丁烷反應，柱層析分離得到化合物（III) 7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮； 化合物（III)與化合物（IV) 1_(苯并[B]噻吩-4-基）哌嗪反應，通過柱層析初步得到 Brexpiprazole (參考專利 CN101155804B 中第 0170-0172 段、0355-0357 段）。該路線中的 兩個步驟都需通過柱層析分離提取所需目標產物，操作繁瑣，不適合工業放大。且化合物 (III)的合成中，原料7-羥基-2-喹諾酮無法完全反應。
[0008] 此外，專利CN103717587A中[0324]段參考例9公開了一種以化合物（I)和化合 物（II)為原料，用碳酸鉀作堿在DMF中合成中間體化合物（III)的方法。但DMF是一種高 沸點含氮溶劑，一般后處理需用水洗去除，從而帶來污水處理的壓力。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于提供一種工藝簡便，適合于工業化生產的Brexpiprazole的制 備方法。
[0010] 為了實現上述發明目的，本發明具體采用如下技術方案： 一種一鍋法制備如式（V)
所示的化合物Brexpiprazole的方法，其特征在于：將式（I)
所示的化合物或其鹽，進一步反應，過濾分離干燥，得到化合物Brexpiprazole。以上制 備方法中，中間體無需經分離提純，直接"一鍋法"制備Brexpiprazole，解決了反應過程中 提純困難的問題，且摩爾收率未受到影響。本發明簡化了工藝操作，避免了多次物料轉移， 避免了物料轉移和分離提純過程中雜質的帶入和操作誤差，大大提高了生產效率，有利于 進行連續的工業化生產。
[0011] 化合物（I)與化合物（II)反應中，所用的醇溶劑為乙醇、正丙醇或異丙醇，堿為碳 酸鉀或碳酸鈉。既能保證較快的反應速度，又可以控制雜質的量在較低的水平。本發明通 過選擇合適的溶劑和堿，改善了化合物（III)合成過程中反應不充分的問題。
[0012] 化合物（III)和化合物（IV)的反應中，化合物(III)和化合物（IV)的反應中，所添 加水的量與上述醇溶劑的加入量的體積比為0. 5-2. 0。
[0013] 化合物（I)與化合物（II)的摩爾配比為I : 1.0~2. 0,優選為I : 1. 1~1.5。
[0014] 化合物（I)與堿性化合物的投料摩爾比為I : 1.0~5. 0,優選為I : 1.5~3. 5。
[0015] 化合物（I)與化合物（IV)的投料摩爾比為1 : 0. 6~2. 0,優選為1 : 0. 9~1. 5。
[0016] 合成化合物（III)時的反應溫度為50°C至回流溫度，反應時間為1~4小時。
[0017] 合成化合物（V)時的反應溫度為50°C至回流溫度，反應時間為6~12小時。
[0018] 與現有技術相比，本發明具有以下有益效果： 1、 解決了現有技術中反應不充分，提純困難的問題； 2、 簡化了操作過程，大大提高了生產效率； 3、 所用溶劑安全，對環境污染較小。
【具體實施方式】
[0019] 以下通過實施例來更詳細地描述本發明，但這不應看作是對本發明的限制。
[0020] 參考實施例1 7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮合成中堿和溶劑的確定 本發明人對路線二中提及的7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮(化合物（III))的合成 條件進行了研究，該專利中化合物（III)的合成用到了單一溶劑甲醇和堿氫氧化鈉，但通過 HPLC監測反應進展發現依據路線二中的方法，在回流14小時的情況下，化合物（I)依然剩 余22%沒有反應完全，且產生了兩個其他雜質，其他雜質總和為13%。本發明人采用碳酸鉀 和乙醇分別作為堿和溶劑，只需反應2小時就使化合物（I)得到完全反應，雜質的總量僅為 9% 〇
[0021] 具體結果如下表所示：
此外，本發明對反應1中在22h時未反應的化合物（I)也進行了測定，為12. 6%，可見反 應1的方法很難使原料化合物（I)得到完全反應。本發明人也進行了將反應2中的碳酸鉀 替換為氫氧化鉀的試驗，雖然能完全反應，但產生的雜質總和為32%。因此，選擇碳酸鉀作為 堿、乙醇作為溶劑，既能加快反應速度，也可以減少雜質含量。
[0022] 實施例1 Brexpiprazole 的制備 在500ml反應瓶中加入化合物（I) 7-羥基-2-喹諾酮（10. 0g，62mmol)、120ml乙醇和 碳酸鉀（19. 0g，138mmol)。攪拌下加入化合物（II) 1-溴-4-氯丁燒（12. 0g，70mmol)，升溫 至回流攪拌2小時。加入100mL水和化合物（IV) 1-(苯并[b]噻吩-4-基）哌嗪鹽酸鹽 (15. 0g，59mmol )，繼續回流攪拌9小時。蒸出部分溶劑，降溫至50°C，加入40ml乙酸乙酯攪 拌0. 5小時后繼續降溫至20°C以下，減壓過濾，濾餅用20ml乙醇洗滌三次后，放入鼓風干燥 箱70°C干燥3小時。得Brexpiprazole (化合物V) 14. 5g，摩爾收率為54%，與路線二中所 述方法的摩爾收率55%相比，基本沒有差異。
[0023] 1HNMR (400 MHz, dmso) δ 11.58 (s, 1H), 7.79 (d, /=9.5 Hz, 1H), 7.68 (d, /= 3. 5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, / = 8. 3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (t, /= 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, / = 8. 5 Hz, 2H), 6. 29 (d, / = 9. 4 Hz, 1H), 4. 04 (s, 2H), 3. 04 (s, 4H), 2. 60 (s, 4H), 2.42 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.62 (s, 2H). 〇
【主權項】
L 一種一鍋法制備Brexpiprazole的方法，其特征在于：將式（I ) 所示的化合物與式（Π )所示的化合物在醇溶劑中，在堿的作用下反應，得到式(III)所示的化合物，化合物(III)不經分離，向其中添加水與式(IV)所示的化合物或其鹽，進一步反應，過濾分離干燥，得到式（V)所示的化合物Brexpiprazole ;其中化合物（I )與化合物（II )的反應中，所用的醇溶劑 為乙醇、正丙醇或異丙醇，堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：化合物(III)和化合物(IV)的反應中， 所添加水的量與上述醇溶劑的加入量的體積比為〇. 5-2. 0。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：化合物（I )與化合物（II)的摩爾配 比為 I : 1. 1-1. 5。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：化合物（I )與堿性化合物的投料摩 爾比為 I : 1. 5-3. 5。
5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：化合物（I )與化合物(IV)或鹽的投 料摩爾比為1 : 0. 9-1. 5。
6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：合成化合物(III)的反應溫度為50°C 至回流溫度，反應時間為1-4小時。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：合成化合物（V)的反應溫度為50°C 至回流溫度，反應時間為6-12小時。
【專利摘要】本發明涉及一種用一鍋法來制備Brexpiprazole的方法。7-羥基-2-喹諾酮在醇和堿的存在下與加入的1-溴-4-氯丁烷反應，然后加入1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪鹽酸鹽和水進一步反應，最后過濾分離干燥，得到Brexpiprazole。與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：1、解決了現有技術中反應不充分，提純困難的問題；2、簡化了操作過程，大大提高了生產效率；3、所用溶劑安全，對環境污染較小。
【IPC分類】C07D409/12
【公開號】CN105061414
【申請號】CN201510427992
【發明人】杜煥達, 丁建圣, 葉鑫杰, 王振宇, 陳宇, 王萬青, 韓璐, 劉艷華
【申請人】杭州新博思生物醫藥有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年7月21日