一種西他沙星水合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種西他沙星水合物的制備方法，屬于醫藥化工領域。 技術背景
[0002] 西他沙星（Sitafioxacin)，其結構如式I所示，化學名為：7-[(7S)_7-氨基-5-氮 雜螺[2. 4]庚 _5_ 基]_8_ 氣 _6_ 氣 _1_[ (1R，2S)-cis_2_ 氣環丙基]_1，4_ 二氛 _4_ 氧 代-3-喹啉羧酸，是日本第一制藥三共株式會社開發的一種強力廣譜喹諾酮類抗菌藥，于 2008年首次在日本上市，臨床用其倍半水合物治療嚴重難治性細菌感染、復發性感染以及 某些耐藥菌感染，使得西他沙星有望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔及皮膚軟組織等單 一或混合細菌感染的重要藥物。
[0003]
[0004] 目前，對于西他沙星的合成已有相關文獻報道，例如Youichi Kimura等 人 的文章"（Fluorocyclopropyl)quinolones. 2. Synthesis and stereochemical structure-activity relationships of chiral 7- (7-amin〇-5-azaspiro[2. 4]heptan-5 -yl) -I- (2-f luorocyclopropyl) quinolone antibacterial agents'，（J. Med. Chem. 1994， 37,3344-3352)中公開了一種西他沙星水合物的制備方法，其合成路線如下：
[0006] 上述技術是以化合物26b和16a為反應原料，通過將原料26b置于4. 2kg/cm2的 氫氣氛圍中、在Pd/C催化下脫除苯乙基得到中間體27b，而后中間體27b與原料16a發生取 代反應、再脫去叔丁氧羰基，便可制備得到西他沙星的倍半水合物。但由于該技術采用高壓 氫化的方式脫除苯乙基，使得反應過程中需要用到氫氣和高壓釜，導致操作繁瑣、工藝安全 性差，且該步驟的收率只有46%。另外，上述技術中所選用的兩種反應原料26b和16a的價 格昂貴，并且原料16a與中間體27b的取代反應收率也相對較低，造成該工藝路線的生產成 本高，根本無法適用于工業化大規模生產。
【發明內容】
[0007] 本發明解決的是現有技術中的西他沙星水合物的制備方法所存在的操作繁瑣、安 全性差、成本高但收率低的問題，進而提供一種操作簡便、無安全隱患、成本低且收率高的 西他沙星水合物的制備方法。
[0008] 本發明實現上述目的的技術方案為：
[0009] -種西他沙星水合物的制備方法，包括如下步驟：
[0011] (1)向醇溶劑中加入化合物II、鈀炭催化劑及氫源，攪拌下進行反應，得化合物 III;所述氫源為甲酸銨和/或醋酸銨；
[0012] (2)在有機溶劑、及堿的存在下，摩爾比為（1~2) : 1的化合物III和IV發生反 應，待反應完成后，加入水，攪拌均勻，過濾，收集濾餅，得化合物V ;
[0013] (3)在-5~5°C的非質子性溶劑中，摩爾比為I : (1~3)的化合物V和氯化劑 反應，得化合物VI ;
[0014] (4)將化合物VI置于酸溶液中攪拌反應，待反應完成后，加入水，并調節體系的pH 值至7~8,過濾，收集濾餅，即為西他沙星水合物VII。
[0015] 步驟⑴中，所述化合物II、鈀炭催化劑及氫源的摩爾比為1 : (0.01~ 0· 1) : (2. 5 ~10) 〇
[0016] 步驟（1)中，所述醇溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
[0017] 步驟（1)的反應溫度為20°C至回流溫度。
[0018] 步驟（2)中，所述堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、氨水中的一種或幾種；所述堿 與化合物IV的摩爾比為（2~6) : 1。
[0019] 步驟（2)的反應溫度為25°C至回流溫度。
[0020] 步驟（2)中，所述有機溶劑為乙腈；所述水的添加體積與所述有機溶劑的體積之 比為（1~5) : 1。
[0021 ] 步驟（3)中，所述氯化劑為磺酰氯和/或二氯亞砜。
[0022] 步驟（3)中，待反應完成后，加入碳酸氫鈉水溶液，濃縮除去非質子性溶劑，將殘 留液進行離心處理，收集沉淀物，即為化合物VI ;所述非質子性溶劑為二氯甲烷和/或三氯 甲烷。
[0023] 步驟（4)中，所述酸溶液中的酸為三氟乙酸和/或9~12mol/L的鹽酸；所述酸溶 液中的溶劑為四氫呋喃和/或甲醇。
[0024] 本發明所述的西他沙星水合物的制備方法，步驟（1)采用甲酸銨和/或醋酸銨 代替氫氣作為氫源、在無需特殊處理的普通鈀炭的催化作用下實現了對原料II結構中的 芐基的脫除，由于在本發明的脫芐反應過程中，避免使用氫氣和高壓釜，大大簡化了工藝操 作，同時也消除了安全隱患，并且上述脫芐反應的收率極高，最高可達100%。本發明的制備 方法在步驟（2)中選用化合物IV作為反應原料，與現有技術以化合物16a為原料相比，由 于化合物IV的分子結構在空間效應和電子效應等方面的優勢，使其更易于與脫芐產物III 發生取代反應，有利于提高反應收率，并且在取代反應完成后，只需向反應體系中加入特定 量的水，便可使取代產物V結晶析出，簡化了分離純化的操作，同時也減少了有機溶劑的用 量。另外，本發明制備方法的步驟⑶通過在-5~5°C的非質子性溶劑中嚴格控制化合物 V和氯化劑的摩爾比為I : (1~3)，可使氯化反應定向發生在喹諾酮母核的C8位置處，并 且不會引起脫羧副反應的發生，使得氯化反應的收率可達95%，且氯化產物VI的純度高達 99%，其中單個雜質的含量不超過0. 5%。
[0025] 與現有技術中西他沙星水合物的制備方法相比，本發明所述的西他沙星水合物的 制備方法具有如下優點：
[0026] 本發明所述的西他沙星水合物的制備方法避免使用氫氣和高壓釜，大大簡化了工 藝操作，同時也消除了安全隱患；本發明中各工藝步驟的反應迅速，無副反應發生，且分離 純化簡便快捷，使得本發明的制備方法不僅收率高，更重要的是還具有綠色環保、工藝簡 單、及成本低的優勢，能夠滿足工業化大規模生產需求。
【附圖說明】
[0027] 圖1為實施例1制得的西他沙星水合物VII的TG圖譜。
【具體實施方式】
[0028] 下面結合具體實施例對本發明所提供的西他沙星水合物的制備方法進行詳細說 明。
[0029] 實施例1
[0030] 本實施例所述的西他沙星水合物的制備方法，包括如下步驟：
[0031] (1)向50ml反應瓶中投入3. 09g的化合物II和30. 9mL乙醇，攪拌下加入0· 31g 10%的Pd/C和醋酸銨I. 93g，回流反應1小時，待反應體系冷卻后過濾，用乙醇洗滌濾餅三 次，收集濾液，減壓濃縮，得到類白色固體2. 12g，即為化合物III，收率97. 7% ;
[0032] (2)在攪拌下，向IOOmL反應瓶中依次加入24. OmL乙腈、2. 40g化物IV、1.89g三 乙胺和2. IOg化合物III，加熱至回流進行反應，反應完畢后，待反應液冷卻至室溫，向其中 加入72. OmL純化水，攪拌均勻，過濾，所得濾餅用水洗滌，40°C下真空干燥，得類白色固體 3. 66g，即為化合物V，收率90. 8% ;
[0033] (3)將3.6(^化合物￥溶解于72.〇!1^二氯甲烷中，冷卻至5°(：，滴加1.088二氯亞 砜，在5°C下繼續攪拌反應，待反應完畢后，加入36mL 5 %的碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，減 壓濃縮除去二氯甲烷，離心，用水洗滌沉淀物，并于40°C減壓干燥，得淡黃色固體3. 66g，為 化合物VI，收率95. 0 %，純度99 % ;
[0034] (4)向IOOmL反應瓶中投入9. 6mL四氫呋喃和9. OmL三氟乙酸，攪拌下加入3. OOg 化合物VI，室溫攪拌，待反應完畢后，加入36mL純化水，滴加濃氨水調節體系的pH值至 7. 0,攪拌均勻，過濾，濾餅用乙醇洗滌，得淡黃色固體2. 07g，即為西他沙星水合物VII，收 率80. 5 % ;經HPLC測試目標產品的純度為99. 8 %。
[0035] 本實施例制得的化合物III的1H-NMR譜數據為：
[0036] iH-MOUCDCldSppnnO.SS-O.TSOibcyclopropanedHhljiKs，"。!^)，^)， 2. 18 (s，1H)，2. 68-2. 71 (d，1H，J = 10. 8Hz)，2. 88-2. 98 (m，2H)，3. 28-3. 32 (dd，1H，J = 11. 6Ηζ，6· 4Hz)，3· 64(brd，1H)，4· 92(brd，1H)。
[0037] 本實施例制得的西他沙星水合物VII的質譜、1H-NMR譜數據分別如下：
[0038] MS (ES，m/z) :410. 2 [M+1]，432. I [M+Na]，與理論值 409. 84 -致。
[0039] 1H-匪R (DMS0-d6) δ ppm :〇· 51-0. 54 (m，1H)，0· 58-0. 64 (m，2H)，0·