新型的類固醇化合物作為cyp11b、cyp17及或cyp21抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明提供了 一種為CYP1IB、CYP17及或CYP21抑制劑的化合物，經口服或注射給 藥途徑，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本發明還描述了該新型化合 物的合成方法。 技術背景
[0002] 前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國前列 腺癌發病率占第1位，死亡率僅次于肺癌。中國、日本、印度等亞洲國家前列腺癌發病率遠 低于歐美，但有增長趨勢。
[0003] 在我國，前列腺癌從1993年的1. 71/10萬男性人口增加到7. 9人/10萬男性，而 且以每年10%的速度遞增。伴隨著我國社會老齡化現象日趨嚴重，未來我國前列腺癌的發 病可能進入高峰期。
[0004] 已經證明，雄激素在前列腺癌的發展、生長及進展中起著重要作用。兩種重要的雄 激素為睪固酮和二氫睪固酮。睪丸合成約90%的睪固酮，其余10%由腎上腺合成。睪固酮 借由集中于前列腺的酶類固醇進一步轉化為更有效的雄激素DHT。
[0005] 因前列腺癌通常為雄激素依賴型，因此外科或者藥理學閹割減少雄激素產生為此 適應癥的主要治療方案。雄激素剝奪已用于晚期前列腺癌及轉移性前列腺癌的療法。然而 睪丸切除術減少睪丸的雄激素產生，但并不影響腎上腺中雄激素的產生。CYP17涉及雄激素 生物合成的關鍵中間體，故其藥理學抑制為有前景的治療，其中睪丸，腎上腺以及外圍雄激 素生物合成均將減少，因此CYP17抑制為重要的前列腺癌研究方向。
[0006] 臨床上已經CPY17抑制劑藥物，如醋酸阿比特龍于2011年4月28日經美國FDA 批準上市，與潑尼松聯用治療去勢性前列腺癌。阿比特龍靶向抑制調節雄激素生成酶CY017 的活性，減少雄激素的生成，從而緩解腫瘤的生長。
[0007] 而發布在2015年6月1日的《自然》（Nature)雜志上，來自克利夫蘭診所 (ClevelandClinic)的研究人員第一次發現，阿比特龍（abiraterone，Abi)的代謝產物 (D4A)比它的前體具有更強力的抗癌特性。
[0008] CYP21及CYP11B1為對皮質醇合成至關重要的兩種酶，且皮質醇的過度的產生，已 經牽涉庫興氏癥群。庫興氏癥群是指長期暴露于過量糖皮質素誘發的表現形式，且其可由 各種原因引起。自發性庫興氏癥群可由各原因引起，所有原因的共同之處在于腎上腺長期 過量分泌皮質醇。
[0009] 皮質醇過多癥的短期和長期后果要求皮質醇含量必須正常化，外科乙醇垂體腺瘤 仍代表一線治療，在外科失敗的情況下，接著放射治療。二阻斷皮質醇過量產生的安全有效 的藥物仍缺乏，藥物治療不為主要的治療方案。
[0010] 在藥物治療方向上，以阻斷CYP21及CYP11B1為合理的治療對策。已經有若干藥 物用于庫興氏癥群，該藥物包括甲比酮，酮康唑，甲芐米酯及米托坦。雖然這些藥物在臨床 上有顯著療效，但效力因缺乏阻斷CYP11B1活性效能而受限制。
[0011] 本文提供阿比特龍代謝產物D4A前提藥物，在體內迅速代謝成D4A，新前提藥物具 有很高的臨床價值。
【發明內容】
[0012] 本發明提供一種化學結構式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
[0013]
[0014] 其中X為-C(0) -、-0-CH2-0-、膦酰基；
[0015] 當X為：-C(0)_時，R1為烷基、烷氧基、-CH-NH-R2、-NR3R4,其中R2為烷基、羥基烷 基，R3為烷基，R4為烷基；
[0016] 當X為-0-CH2-0-時，R1為酰基、R5-0-C(0)-，其中R5為烷基、膦酰基；
[0017] 當X為：膦酰基時，R1不為任何取代基。
[0018] 所述的化學式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于可接受的鹽包括 磷酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、吡啶甲酸 鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、枸杞酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺 酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟硼酸鹽、氯化物、溴化物或碘化物。
[0019] 利用本發明所得化合物通過口服給藥途徑給藥于人。用于口服給藥的固體劑型包 括膠囊劑，片劑，丸劑，散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發明化合物與至少一種常規惰 性輔料混合，例如淀粉，微晶纖維素，或下述成分混合：(a)填充劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖 維素、糊精、磷酸氫鈣、甘露醇；(b)粘合劑，如淀粉漿、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮； (c)崩解劑，如交聯羧甲纖維素鈉、交聯羧甲淀粉鈉、干淀粉；（d)潤滑劑，如滑石粉、聚乙二 醇、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂。
[0020] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、懸浮液、溶液、糖漿。除了本 發明化合物外，液體劑型可包含本領域中常規采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑 和乳化劑。
[0021] 本發明化合物可注射給藥方式于人。除了本發明化合物外，注射劑型包含本領域 常規采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑。
[0022] 本發明還提供制備化學結構式A的方法，由D4A經與LDA反應，再與R-C(0) -C1反 應，生成目標化合物，合成路線如下：
[0023]
【具體實施方式】
[0024] 以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方 案，并非限定本發明的實質。
[0025] 將34. 7gD4A在無水500mlTHF中，降溫至-78度。保持溫度不高于-65度，滴加 120ml(lmol/L)LDA，滴加完畢于不高于-65度反應lh，滴加8. 5g乙酰氯，保溫反應0. 5h，升 溫至室溫，滴加50ml飽和氯化銨溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有機相用50*3食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥有機相，蒸餾出去有機溶劑，得到粗品，用乙酸乙酯/正己烷結晶得產 品 18g。
[0026]
[0027] 將34. 7gD4A在無水500mlTHF中，降溫至-78度。保持溫度不高于-65度，滴加 120ml(lmol/L)LDA，滴加完畢于不高于-65度反應lh，滴加12.0g乙氧基甲酰氯，保溫反應 0. 5h，升溫至室溫，滴加50ml飽和氯化銨溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有機相用50*3食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥有機相，蒸餾出去有機溶劑，得到粗品，用乙酸乙酯/正己烷結 晶得產品19. 5g。
[0028]
[0029] 將34. 7gD4A在無水500mlTHF中，降溫至-78度。保持溫度不高于-65度，滴加 120ml(lmol/L)LDA，滴加完畢于不高于-65度反應lh，滴加15. 2g乙氧基甲酸氯甲酯，保溫 反應0. 5h，升溫至室溫反應lh，滴加50ml飽和氯化銨溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有機 相用50*3食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥有機相，蒸餾出去有機溶劑，得到粗品，用乙酸乙酯 /正己烷結晶得產品17. 5g。
[0030]
[0031] 將34. 7gD4A在無水500mlTHF中，降溫至-78度。保持溫度不高于-65度，滴 加120ml(lmol/L)LDA，滴加完畢于不高于-65度反應lh，滴加32. 6g二芐酯磷酰氯，保溫反 應0. 5h，升溫至室溫反應lh，滴加50ml飽和氯化銨溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有機相 用50*3食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥有機相，蒸餾出去有機溶劑，得到粗品，加入200ml甲 醇，1. 2g5 %Pd/C，常溫常壓下加氫反應12h，過濾，得有機相，減壓除去溶劑，所得粗品，加 入15ml甲醇重結晶得約11. 5g產品。 [0032]
【主權項】
1. 一種式A的化合物X為-C(O)-、《H2-0-、勝醜基； 當X為：-C(0)-時，R1為烷基、烷氧基、-CH-NH-R2、-NR3R4,其中R2為烷基、羥基烷基，R3 為烷基，R4為烷基； 當X為-0-CH2-0-時，R1為酰基、R5-O-C(O)-,其中R5為烷基、膦酰基； 當X為：膦酰基時，R1不為任何取代基。2. 如權利要求1所述的化學式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于可接 受的鹽包括磷酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、 吡啶甲酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、枸杞酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、 三氟甲磺酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟硼酸鹽、氯化物、溴化物或碘化物。3. -種藥物組合物，其特征在于包含權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽與 一種以上藥學上可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。4. 如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合口服給藥，也適合其 他如注射給藥等給藥方法。5. 如權利要求3所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物可以是片劑、膠囊、顆粒劑、 口服液或懸液等液體制劑形式。6. -種藥物組合物，其特征在于權利要求1所述化學結構式A所示化合物或其藥學上 可接受的鹽，與一種或一種以上藥學上可接受的溶媒。7. 如權利要求6所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合注射給藥的給藥方法。8. -種抑制CYP11B、CYP17及或CYP21酶的方法，其包括權利要求1-3所述的化合物或 4-6藥物組合物任一化合物或藥學上可接受的鹽或藥物組合物與CYP11B、CYP17及或CYP21 酶接觸。9. 如權利要求1-3所述的化合物或4-6藥物組合物在治療雄激素依賴型病癥的應用， 如前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺上皮內瘤樣病變、多毛癥、痤瘡、雄激素性脫發、多囊 卵巢癥。10. 如權利要求9,其中該雄激素依賴型病癥為前列腺癌。
【專利摘要】本文提供了式(A)的CYP11B、CYP17及或CYP21抑制劑，用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本文還描述了至少一種本文所描述的藥物組合物。
【IPC分類】A61K31/661, A61P17/14, C07J43/00, A61P17/00, A61P17/10, A61P15/00, A61K31/58, A61P35/00, A61P13/08
【公開號】CN105037478
【申請號】CN201510315356
【發明人】郭明山
【申請人】郭明山
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年6月4日