甲基-2,3-o-異亞丙基-5-脫氧-d-呋喃核糖苷制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法。
【背景技術】
[0002] 甲基-2, 3-〇_異亞丙基_5_脫氧-D-咲喃核糖苷是合成抗病毒藥物卡培他濱的關 鍵中間體。結構如下：
[0003]
[0004] 甲基_2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷的制備方法文獻和專利中均有報 道，一般采用D-核糖為原料，經甲醇、丙酮保護，對甲苯磺酰氯酯化、硼氫化物還原得到，反 應原理如下：
[0005]
[0006] 世界專利W02010065586A2報道，D-核糖經甲醇、丙酮保護后，以三乙胺為縛酸 劑，對甲苯磺酰氯酯化得到甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷， 該中間體在異丙醇中結晶提純后干燥。再以二甲亞砜作為還原溶劑，硼氫化鈉還原得到甲 基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷。該專利所得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對 甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷需大量異丙醇作為結晶溶劑，還需經過過濾、干燥等工序，操作 復雜；而且以二甲亞砜作為還原溶劑，后處理時有惡臭氣味產生并且回收困難，難以循環。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供一種操作簡便、還原條件環保、還原溶劑可循環的甲 基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法。
[0008] 本發明的技術解決方案是：
[0009] -種甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法，其特征是：包括下 列步驟：
[0010] (1)D-核糖在酸催化劑存在下經甲醇、丙酮保護得到甲基-2, 3-0-異亞丙基-D-呋 喃核糖苷；
[0011] (2)然后在堿性條件及相催化劑存在下與對甲苯磺酰氯反應得到甲基-2, 3-0-異 亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷；加入低級醇破壞過量的對甲苯磺酰氯，加水洗 滌后，甲苯相用弱堿液回流除去生成的對甲苯磺酸低級醇酯；
[0012] (3)以六甲基磷酰三胺或N，N-二甲基咪唑啉酮作為還原溶劑，用硼氫化物還原得 甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷。
[0013] 步驟（1)采用的酸催化劑為甲磺酸?
[0014] 步驟（2)采用的相轉移催化劑為三乙基芐基氯化銨。
[0015] 步驟（2)中的低級醇為甲醇。
[0016] 步驟（2)中的弱堿液為飽和碳酸氫鈉水溶液。
[0017] 本發明還原反應溶劑可循環，反應中間體經過適當處理，均無需提純，簡單易行， 條件溫和、環保，生產成本低。
[0018] 下面結合實施例對本發明作進一步說明。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1 :
[0020] 1000ml三口瓶中加入50gD-核糖、400ml甲醇、400ml丙酮、4g甲磺酸，攪拌溶清 后，升溫至回流2. 5小時，冷卻至室溫，加入三乙胺調pH= 7-8,減壓濃縮除去甲醇、丙酮， 冷卻至15-20°C，加水50ml稀釋，用甲苯300ml+200ml萃取。合并甲苯相，冷卻至5-10°C， 加入57. 5g對甲苯磺酰氯、lg三乙基芐基氯化銨，滴加54g50 %氫氧化鈉溶液，滴畢保溫反 應4小時，加入5ml甲醇，繼續反應1小時，加入100mlX2水洗鹽，甲苯相中加入200ml飽 和碳酸氫鈉水溶液升溫回流1小時，冷卻至室溫，分相，得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對 甲苯磺酰基-D-咲喃核糖苷甲苯相約550ml。
[0021] 實施例2:
[0022] 實施例1所得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯 相約550ml，減壓濃縮去除甲苯，加入200mlHMPA，升溫至90-95°C，緩慢分批加入16. 2g硼 氫化鉀，加畢保溫4小時，冷卻至15-20°C，滴加200ml水淬滅反應。用150mlX3石油醚 萃取，合并石油醚相，用20ml水洗滌后，濃縮去除石油醚，得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫 氧-D-呋喃核糖苷50g，總收率80%，GC含量96. 9%。
[0023] 實施例3 :
[0024] 實施例1所得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 約550ml，減壓濃縮去除甲苯，加入200mlDMI，升溫至90-95 °C，緩慢分批加入16. 2g硼氫化 鉀，加畢保溫4小時，冷卻至15-20°C，滴加200ml水淬滅反應。用150mlX3石油醚萃取，合 并石油醚相，用20ml水洗滌后，濃縮去除石油醚，得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋 喃核糖苷51g，總收率81%，GC含量97. 5%。
[0025] 實施例4 :
[0026] 實施例1所得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯 相約550ml，減壓濃縮去除甲苯，加入200mlHMPA，升溫至90-95°C，緩慢分批加入11. 4g硼 氫化鈉，加畢保溫4小時，冷卻至15-20°C，滴加200ml水淬滅反應。用150mlX3石油醚 萃取，合并石油醚相，用20ml水洗滌后，濃縮去除石油醚，得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫 氧-D-呋喃核糖苷49g，總收率78%，GC含量97. 2%。
[0027] 實施例5 :
[0028] 實施例1所得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 約550ml，減壓濃縮去除甲苯，加入200mlDMI，升溫至90-95 °C，緩慢分批加入11. 4g硼氫化 鈉，加畢保溫4小時，冷卻至15-20°C，滴加200ml水淬滅反應。用150mlX3石油醚萃取，合 并石油醚相，用20ml水洗滌后，濃縮去除石油醚，得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋 喃核糖苷51g，總收率81%，GC含量97. 8%。
[0029] 實施例6 :
[0030] 實施例2所得還原反應萃余水相及石油醚相洗滌水相合并約450ml，常壓蒸發至 120°C，加入200ml甲苯常壓回流分水至無水分出，冷卻至室溫，過濾，濾餅用50ml甲苯洗 滌，合并濾液，減壓濃縮除去甲苯后，得HMPA濃縮液170ml，減壓蒸餾，可回收HMPA160ml，回 收率80%，含量99%。蒸出水套用后，可回收HMPA190ml，回收率95%，含量99%。
[0031] 實施例7:
[0032] 實施例3所得還原反應萃余水相及石油醚相洗滌水相合并約450ml，常壓蒸發至 120°C，加入200ml甲苯常壓回流分水至無水分出，冷卻至室溫，過濾，濾餅用50ml甲苯洗 滌，合并濾液，減壓濃縮除去甲苯后，得DMI濃縮液180ml，減壓蒸餾，可回收DMI170ml，回 收率85%，含量99%。蒸出水套用后，可回收DMI192ml，回收率96%，含量99%。
[0033] 實施例8 :
[0034] 實施例1所得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 約550ml，減壓濃縮去除甲苯，加入實施例6所得170mlHMPA濃縮液，補加40mlHMPA，升溫 至90-95°C，緩慢分批加入16. 2g硼氫化鉀，加畢保溫4小時，冷卻至15-20°C，滴加200ml 水淬滅反應。用150mlX3石油醚萃取，合并石油醚相，用20ml水洗滌后，濃縮去除石油醚， 得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷50g，總收率80%，GC含量96. 7%。
[0035] 實施例9 :
[0036] 實施例1所得甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷甲苯相 約550ml，減壓濃縮去除甲苯，加入實施例7所得180mlDMI濃縮液，補加30mlDMI，升溫至 90-95°C，緩慢分批加入16. 2g硼氫化鉀，加畢保溫4小時，冷卻至15-20°C，滴加200ml水淬 滅反應。用150mlX3石油醚萃取，合并石油醚相，用20ml水洗滌后，濃縮去除石油醚，得甲 基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷51g，總收率81 %，GC含量97. 6%。
【主權項】
1. 一種甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法，其特征是：包括下 列步驟： (1) D-核糖在酸催化劑存在下經甲醇、丙酮保護得到甲基-2, 3-0-異亞丙基-D-呋喃 核糖苷； (2) 然后在堿性條件及相催化劑存在下與對甲苯磺酰氯反應得到甲基-2, 3-0-異亞丙 基-5-0-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷；加入低級醇破壞過量的對甲苯磺酰氯，加水洗滌 后，甲苯相用弱堿液回流除去生成的對甲苯磺酸低級醇酯； (3) 以六甲基磷酰三胺或N，N-二甲基咪唑啉酮作為還原溶劑，用硼氫化物還原得甲 基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷。2. 根據權利要求1所述的甲基_2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法， 其特征是：步驟（1)采用的酸催化劑為甲磺酸. 根據權利要求1所述的甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法，其 特征是：步驟（2)采用的相轉移催化劑為三乙基芐基氯化銨。3. 根據權利要求1所述的甲基_2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法， 其特征是：步驟（2)中的低級醇為甲醇。4. 根據權利要求1所述的甲基_2, 3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法， 其特征是：步驟（2)中的弱堿液為飽和碳酸氫鈉水溶液。
【專利摘要】本發明公開了一種甲基-2,3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷制備方法，采用D-核糖為起始原料，經甲醇/丙酮保護得到甲基-2,3-O-異亞丙基-D-呋喃核糖苷；然后在堿性條件下與對甲苯磺酰氯反應得到甲基-2,3-O-異亞丙基-5-O-對甲苯磺酰基-D-呋喃核糖苷，該步反應經過適當處理，無需提純；以六甲基磷酰三胺或N,N-二甲基咪唑啉酮作為還原溶劑，用硼氫化物還原得甲基-2,3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖苷。還原反應溶劑可循環，反應中間體經過適當處理，均無需提純，簡單易行，條件溫和，生產成本低。
【IPC分類】C07H1/00, C07H15/04
【公開號】CN105037453
【申請號】CN201510414117
【發明人】李林旺, 龍中柱, 郭忠武, 張文文, 蔡水洪
【申請人】啟東東岳藥業有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月14日