血管緊張素受體拮抗劑和中性內肽酶抑制劑超分子復合體的新晶型的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種血管緊張素受體拮抗劑（ARB)和中性內肽酶（NEP)抑制劑的超分 子復合體的新晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 本發明提供的血管緊張素受體拮抗劑（ARB)和中性內肽酶（NEP)抑制劑超分 子復合體：[3_((1S，3R)-1-聯苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨基甲酰基）丙 酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2〃-(四唑-5-基負離子）聯苯-4'-基甲基}氨基）丁 酸]三鈉半五水合物（或簡記為"LCZ696"）。LCZ696由瑞士諾瓦提斯公司研發，可用于治 療高血壓和心衰（急性和慢性），其結構如式A所示：
[0003]
[0004]W0 2007056546公開LCZ696的一種晶型，其特征在于，ScintagXDS2000粉末衍射 儀測定的X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：d〖A] (i_0.1A>: 21. 2 (S)，17. 0 (W)， 7. 1 (s)，5. 2 (w)，4. 7 (w)，4. 6 (w)，4. 2 (w)，3. 5 (w)，3. 3 (w)。在下文中，將TO2007056546 公 開的LCZ696的晶型稱之為"LCZ696晶型I"。
[0005] 同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別。另外其穩定性、流動性、 可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響。因此，發現并獲得 LCZ696的新晶型成為本發明需要解決的技術問題。
【發明內容】
[0006] 本發明的發明人采用適當的方法，可以將LCZ696晶型I轉化為LCZ696的新晶型 (在下文中，將LCZ696的新晶型稱為"LCZ696晶型II"）。并發現：LCZ696晶型II的水溶 性高、穩定性好，吸濕性實驗表明其吸濕性優于LCZ696晶型I。此外，固有溶出實驗表明，LCZ696晶型II在pH= 1. 0和6. 8介質中的溶出程度和速度均優于LCZ696晶型I。
[0007] 本發明的一個目的在于，提供一種具有新晶型的LCZ696。
[0008] 本發明所述LCZ696晶型II，在其XRPD圖譜中，2 0值（〇)為5. 7、9. 8、10. 7、1L5、 12. 8、13. 7、14. 6、15. 7、16. 4、17. 5、18. 5、18. 9、19. 4、20. 2、20. 9、21. 8、23. 0 處有衍射峰，其 中2 0值誤差范圍為0. 2°。
[0009] 本發明另一個目的在于，提供一種制備LCZ696晶型II的方法，所述方法的主要步 驟是：將LCZ696 (即LCZ696晶型I)溶解于良溶劑中，形成溶液，然后與不良溶劑混合，析出 晶體，收集晶體，除去溶劑，得到目標物（LCZ696晶型II)。
[0010] 其中，所述良性溶劑選自：丙酮、丁酮、異丙醇、異丁醇、四氫呋喃或1，4-二氧六環 中一種或二種以上混合物（含二種）；
[0011] 所述不良溶劑選自：正己烷、環己烷、正庚烷、甲苯、對二甲苯、異丙醚或甲基叔丁 基醚中一種或二種以上混合物（含二種）。
[0012] 本發明提供的LCZ696晶型II，其水溶性高、穩定性好；吸濕性實驗表明其吸濕性 優于LCZ696晶型I。此外，固有溶出實驗表明其在pH= 1.0和6. 8介質中溶出的程度和速 度均優于LCZ696晶型I。
【附圖說明】
[0013] 圖1?為LCZ696晶型II的XRPD圖譜；
[0014] 圖2?為LCZ696晶型II的DSC圖譜；
[0015] 圖3.為LCZ696晶型II的TGA圖譜；
[0016] 圖4為LCZ696的晶型I和晶型II在pH值為1. 0介質中的溶出曲線；
[0017] 圖5為LCZ696的晶型I和晶型II在pH值為6. 8介質中的溶出曲線。
【具體實施方式】
[0018] 下面通過實施例對本發明做進一步闡述，其目的僅在于更好理解本發明的內容。
[0019] 實施例1
[0020] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氫呋喃溶解，于室溫下將此溶液緩 慢加入60ml環己烷中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，即為本發明的LCZ696 晶型II。
[0021] X-射線粉末衍射（XRPD)
[0022] 采用RigakuUltimaIV粉末衍射儀得到LCZ696晶型II的XRPD圖譜，該儀器采用 Cu-Ka照射，于室溫下使用D/texUltra檢測器進行。掃描范圍在2 0區間自5°至45°， 掃描速度為20° /分鐘，LCZ696晶型II的XRPD晶型表征數據如表1所示：
[0023]表1
[0024]
[0025] LCZ696晶型II的紅外光譜
[0026] 采用傅里葉變換衰減全反射紅外光譜法（ATR-FTIR)光譜儀（AgilentCary630) 得到紅外吸收光譜，其結果如下（單位為波長的倒數cm\誤差范圍為2cm4 :
[0027] 2956(w)、2929(w)、2872(w)、1713(st)、1637(st)、1592(st)、1457 (m)、1399(st)、 1355(w)、1294 (m)、1263(st)、1173 (m)、1084 (m)、1009(w)、975(w)、941(w)、906 (m)、860 (m)、 819(w)、762(m)、742(m)、699(m)、556(w)、526(w)。
[0028] 元素分析
[0029] 元素分析得到樣品中存在的元素的下列測定值。在誤差范圍內，元素分析結果與 通式（C48H55N60sNa3)'2. 5H20 -致：
[0030]實測值：C:60. 07%;H:6. 21%;N:8. 6%
[0031] 計算值：C:60. 18%;H:6. 31%;N:8. 77%
[0032] 差示掃描量熱法（DSC)和熱重分析法（TGA)
[0033] 采用TADSCQ2000儀器，通過DSC測定，樣品的熔融起始溫度和最高峰溫度分別為 122°C和128°C。
[0034] 采用TATGAQ500儀器，通過TGA測定顯示，當加熱時，水合物的水通過兩步釋放： 第一步發生在l〇〇°C以下，第二步發生在120°C以上。
[0035] DSC和TGA儀器的加熱速度為10K/分鐘。
[0036] 實施例2.
[0037] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氫呋喃溶解，于室溫下將此溶液緩 慢加入60ml甲基叔丁基醚中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示 得到的產物與實施例1中相同。
[0038] 實施例3.
[0039]稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下將此溶液緩慢 加入60ml甲基叔丁基醚中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得 到的產物與實施例1中相同。
[0040] 實施例4.
[0041] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下將此溶液緩慢 加入60ml正庚烷中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得到的產 物與實施例1中相同。
[0042] 實施例5.
[0043] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下將此溶液緩慢 加入60ml對二甲苯中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得到的 產物與實施例1中相同。
[0044] 實施例6.
[0045] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml丙酮溶解，于室溫下將此溶液緩慢加 入60ml對二甲苯中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得到的產 物與實施例1中相同。
[0046] 實施例7.
[0047] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml的1，4-二氧六環溶解，于室溫下將 此溶液緩慢加入60ml環己烷中，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRPD檢測顯 示得到的產物與實施例1中相同。
[0048] 實施例8.
[0049] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml異丁醇溶解，于室溫下向此溶液中緩 慢加入60ml甲基叔丁基醚，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示得 到的產物與實施例1中相同。
[0050] 實施例9.
[0051] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氫呋喃溶解，于室溫下向此溶液中 緩慢加入60ml甲基叔丁基醚，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRH)檢測顯示 得到的產物與實施例1中相同。
[0052] 實施例10.
[0053] 稱取lg的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml的1，4_二氧六環溶解，于室溫下向 此溶液中緩慢加入60ml甲基叔丁基醚，緩慢攪拌24h，過濾、真空干燥后得白色粉末，XRPD 檢測顯示得到的產物與實施例1中相同。
[0054] 實施例11(吸濕性實驗）
[0055] 利用TAQ5000SA儀器，采用Q5000SA方法分別對LCZ696晶型I和晶型II進行吸 濕性實驗。所謂Q5000SA方法是指：溫度恒定25°C，濕度從10%開始，以10%的間隔升至 90%，如果樣品重量變化在5分鐘內大于0. 1 %時，該間隔保持60分鐘，否則直接升至下一 間隔，濕度達到90%后再以同樣方法降至10%。具體結果見表2:
[0056]表2
[0057]
[0058] 實施例12(固有溶出實驗）
[0059] 采用Angilent708-DS溶出儀分別對LCZ696晶型I和晶型II進行固有溶出實驗， 溶出介質分別為pH= 1. 0的鹽酸溶液和pH= 6. 8的磷酸鹽緩沖溶液，結果附圖4和附圖 5〇
[0060] 實施例13(穩定性考察）
[0061] 將LCZ696晶型II樣品分別置于60±2°C、60±5%濕度、4500±5001ux光照條件 下，于第5天、10天分別取樣檢測XRH)和HPLC。
[0062] 檢測結果：XRH)結果顯示于上述條件放置10天后晶型無明顯變化，仍為晶型II; HPLC檢測結果顯示于上述條件放置10天后雜質無明顯增加。
【主權項】
1. 一種血管緊張素受體拮抗劑和中性內肽酶抑制劑的超分子復合體LCZ696的晶型 II，其特征在于，在所述晶型II的XRPD圖譜中，2 0值（° )為5. 7、9. 8、10. 7、11. 5、12. 8、 13. 7、14. 6、15. 7、16. 4、17. 5、18. 5、18. 9、19. 4、20. 2、20. 9、21. 8、23. 0 處有衍射峰，其中 2 0值誤差范圍為0.2°。2. -種制備權利要求1所述的晶型II的方法，其特征在于，所述方法的主要步驟是： 將LCZ696溶解于良溶劑中，形成溶液，然后與不良溶劑混合，析出晶體，收集晶體，除去溶 劑，得到目標物。3. 權利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述良性溶劑選自：丙酮、丁酮、異丙醇、 異丁醇、四氫呋喃或1，4-二氧六環中一種或二種以上混合物。4. 權利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述不良溶劑選自：正己烷、環己烷、正庚 烷、甲苯、對二甲苯、異丙醚或甲基叔丁基醚中一種或二種以上混合物。
【專利摘要】本發明公開了一種血管緊張素受體拮抗劑和中性內肽酶抑制劑的超分子復合體的新晶型。本發明公開的該超分子復合體的新晶型，其水溶性高、穩定性好。實驗表明，其吸濕性和固有溶出程度和速度均優于已有的超分子復合體晶型。
【IPC分類】C07D257/04, C07C231/24, C07C233/47
【公開號】CN105037289
【申請號】CN201510422360
【發明人】任國賓, 齊明輝, 洪鳴凰, 劉巖, 陳景艷
【申請人】華東理工大學
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年7月17日