一種超臨界結晶法制備s-美托洛爾的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物拆分技術領域，具體而言，涉及一種超臨界結晶法制備s-美托洛 爾的方法。
【背景技術】
[0002] 為了能夠安全準確地用藥，人們對手性藥物的需求變得日益迫切。受體阻滯 劑是臨床上廣泛應用的治療高血壓和心絞痛的一類重要藥物，目前大多數受體阻滯劑 以外消旋體形式上市。受體阻滯劑美托洛爾有兩種光學異構體：R-(+)-美托洛爾和 s-(-)-美托洛爾，它們表現出藥動學和藥效學上的極大差異。研究表明美托洛爾S-對映 體的0受體親和力為其R-對映體的25倍，在離體心臟中，其S-對映體阻斷異丙腎上腺素 激活的腺苷酸環化酶活性為其對映體的33倍，在代謝過程中也存在立體選擇性，其S-對映 體的首過效應較低。因此，開發和制備光學純美托洛爾具有重要意義。
[0003]目前有關光活性美托洛爾的研究主要集中在分析型拆分方法，如手性液相法，毛 細管電泳法，薄層色譜法，手性衍生法等，不適用于大量光活性美托洛爾的分離。有關光活 性美托洛爾的不對稱合成也由于合成過程中存在部分消旋而導致光學純度不高的特點。
[0004] CN102070469B公開了一種拆分法制備光學純美托洛爾的方法，以手性環磷酸為拆 分劑制備光學純美托洛爾，手性環磷酸拆分劑可以單獨使用也可以混合使用。消旋美托洛 爾和手性環磷酸拆分劑在溶劑中形成非對映異構體鹽，將溶解度較小的非對映異構體鹽過 濾，濾餅經解離后得到光學純美托洛爾；濾液經解離后得到美托洛爾的另一異構體。但制 備工藝復雜，方法存在以下問題：一是很難徹底的分離非對映異構體，二是還需要脫去拆分 劑。
【發明內容】
[0005] 鑒于現有技術的不足，發明人擬提供一種工藝簡單，拆分后純度高的分離對映異 構體的方法。
[0006] 具體而言，本發明是通過如下技術實現的：
[0007] 本發明提供了一種超臨界結晶法制備S-美托洛爾的方法，由如下方法制備：將消 旋美托洛爾與聚維酮K15溶解在超臨界C02流體中，在一定壓力范圍內，通過改變超臨界 C02流體的溫度，使溶解度低的S-美托洛爾首先結晶析出。
[0008] 所述的壓力范圍為40-60MPa，優選壓力為50MPa。
[0009] 所述的溫度范圍為35-55°C，優選溫度范圍為45-55°C。
[0010] 所述消旋美托洛爾與聚維酮K15的重量比為1:2-4,優選的消旋美托洛爾與聚維 酮K15的重量比為1:3。
[0011] 與現有技術相比，本發明具有如下優勢：
[0012] (1)環保無污染；
[0013] (2)制備工藝簡單，易于產業化；
[0014] (3)將S和R構型美托洛爾徹底分離。
【具體實施方式】
[0015] 現通過以下實施例來進一步描述本發明的制備過程和實施效果，但本發明的保護 范圍并不局限于以下實施例。
[0016] 實施例1
[0017] 將50g消旋美托洛爾、100g聚維酮K15溶解在超臨界C(V流體中，在40MPa壓力 下，將超臨界C(V流體的溫度由55°C降至35°C，保持20min，然后將超臨界流體C02從噴口 噴出，噴出后收集的為R-美托洛爾，在罐體中收集溶解度低的S-美托洛爾。
[0018] 實施例2
[0019] 將50g消旋美托洛爾、200g聚維酮K15溶解在超臨界C(V流體中，在60MPa壓力 下，將超臨界C(V流體的溫度由55°C降至35°C，保持30min，然后將超臨界流體C02從噴口 噴出，噴出后收集的為R-美托洛爾，在罐體中收集溶解度低的S-美托洛爾。
[0020] 實施例3
[0021] 將50g消旋美托洛爾、150g聚維酮K15溶解在超臨界C(V流體中，在50MPa壓力 下，將超臨界C(V流體的溫度由55°C降至45°C，保持40min，然后將超臨界流體C02從噴口 噴出，噴出后收集的為R-美托洛爾，在罐體中收集溶解度低的S-美托洛爾。
[0022] 對比實施例1
[0023] 將50g消旋美托洛爾溶解在超臨界C(V流體中，在50MPa壓力下，將超臨界C02流 體的溫度由55°C降至45°C，保持40min，然后將超臨界流體C02從噴口噴出，噴出后收集的 為R-美托洛爾，在罐體中收集溶解度低的S-美托洛爾。
[0024] 對比實施例2
[0025] (1)在2L甲基叔丁基醚中加入267. 37g(lmol)消旋的美托洛爾和242. 35g(lmol) (-)-4-苯基-2-羥基-5, 5-二甲基-2-氧代-1，3, 2-二氧磷雜環己烷，加熱回流攪拌至溶 液澄清，繼續攪拌lh，逐漸有晶體析出，過濾，用200mL甲基叔丁基醚洗滌濾餅，干燥后得濾 餅 244. 5g;
[0026] (2)將上述濾餅，溶解到500mL水中，用10%NaOH溶液調節pH= 8,室溫下攪拌 lh，乙酸乙酯萃取三次，每次用量100mL，干燥有機層，蒸除有機溶劑，得到S-(-)_美托洛爾 120. 33g，水層調節pH至強酸性，逐漸有固體析出，過濾，回收環磷酸拆分劑；
[0027] (3)將步驟⑴中的濾液和洗液合并，蒸除有機溶劑，將得到的固體用500mL水溶 解，用10%NaOH溶液調節pH= 8,室溫下攪拌lh，用乙酸乙酯萃取三次，每次用量100mL， 干燥有機層，蒸除有機溶劑，得R-(+)_美托洛爾122. 33g，水層調節pH至強酸性，逐漸有固 體析出，過濾，回收環磷酸拆分劑；
[0028] (4)上述步驟（2)和（3)回收的拆分試劑共230. 83g，回收率為95. 24%，將回收的 拆分劑合并起來循環使用。
[0029]對比實施例3
[0030] 將50g消旋美托洛爾、150g聚維酮K30溶解在超臨界C(V流體中，在50MPa壓力 下，將超臨界C(V流體的溫度由55°C降至45°C，保持40min，然后將超臨界流體C02從噴口 噴出，噴出后收集的為R-美托洛爾，在罐體中收集溶解度低的S-美托洛爾。
[0031] 驗證實施例
[0032] 異構體檢測：照高效液相色譜法，采用手性色譜柱（Chiral-PH)，以0. 025mol/L高 氯酸鈉-乙腈（70:30)為流動相，檢測波長223nm。精密稱取美托洛爾對照品適量，加流動 性溶解并稀釋制成〇. 4mg/ml的溶液，精密量取10微升，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，S-美 托洛爾與R-美托洛爾峰的分離度應符合規定。
[0033] 測定法：精密稱取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成0. 2mg/ml的溶液，作為對 照溶液；精密量取對照溶液10微升，注入液相色譜儀，調節檢測器靈敏度使主峰峰高為滿 量程的10-20% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各10微升，分別注入液相色譜儀， 記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中R-美托洛爾峰面積不得過對照液主峰面積的0. 5倍 (0. 5% ) 〇
[0034] 實施例測定結果
[0035]
[0036] 從表中可知，本發明實施例，R-美托洛爾基本檢測不出；而對比例1中為0. 7%，因 其未加入聚維酮K15,不能使二者完全分離；對比實施例2,采用現有技術，R-美托洛爾含量 最高；對比實施例3,換用聚維酮K30,效果不如本發明實施例。
【主權項】
1. 一種超臨界結晶法制備S-美托洛爾的方法，其特征在于，由如下方法制備：將消旋 美托洛爾與聚維酮K15溶解在超臨界C02流體中，在一定壓力范圍內，通過改變超臨界C02 流體的溫度，使溶解度低的S-美托洛爾首先結晶析出。2. 據權利要求1所述的S-美托洛爾，其特征在于，所述的壓力范圍為40-60MPa，優選 壓力為50MPa。3. 據權利要求1所述的S-美托洛爾，其特征在于，所述的溫度范圍為35-55°C，優選溫 度范圍為45-55 °C。4. 據權利要求1所述的S-美托洛爾，其特征在于，所述消旋美托洛爾與聚維酮K15的 重量比為1:2-4,優選的消旋美托洛爾與聚維酮K15的重量比為1:3。
【專利摘要】本發明提供了一種超臨界結晶法制備S-美托洛爾的方法，由如下方法制備：將消旋美托洛爾與聚維酮K15溶解在超臨界CO2流體中，在一定壓力范圍內，通過改變超臨界CO2流體的溫度，使溶解度低的S-美托洛爾首先結晶析出。與現有技術相比，本發明環保無污染；制備工藝簡單，易于產業化；將S和R構型美托洛爾徹底分離。
【IPC分類】C07C213/10, C07C217/32
【公開號】CN105037177
【申請號】CN201510309226
【發明人】胡德棟, 王 琦, 段淑娜
【申請人】青島科技大學
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年6月6日