一種利用超聲波制備16,17a-環氧-4-孕甾烯-3,20-二酮的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于留體化合物合成領域，具體涉及一種利用超聲波制備16, 17a-環 氧-4-孕留烯-3, 20-二酮的方法。
【背景技術】
[0002] 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮是合成留體皮質激素與留體孕激素藥物氫化 可的松、乙酸孕酮、醋酸可的松、倍他米松、氯地孕酮、甲地孕酮的重要中間體，同時環氧孕 酮還是一種孕激素，在體內對雌激素激發過的子宮內膜有顯著的形態學影響，是維持妊娠 所必須的物質。目前工業上合成該化合物的方法是16, 17 α -環氧孕烯醇酮經Oppenauer 氧化得到16, 17 α -環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮，存在反應時間長，16, 17 α -環氧-4-孕甾 烯-3, 20-二酮的液相純度在98. 0% -98. 5%，收率在84. 5% -85. 5%之間。
[0003] 反應綠色化、過程集成化是目前化學及化工行業發展的趨勢，開發安全、清潔、高 效的生產過程己成為化學、化工界的迫切任務。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是針對以上問題，提供一種利用超聲波制備16, 17a-環氧-4-孕甾 烯-3, 20-二酮的方法，工藝簡單、收率高、成本低、污染小、產品質量好。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是：一種利用超聲波制備 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮的方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0006] 將16, 17 α-環氧孕烯醇酮溶于有機溶劑中，升溫至100-115 °C，加入脂肪族 酮類化合物與有機鋁催化劑，在功率為5-15kW、頻率為15-40kHz的超聲波作用下反應 60-120min后，減壓蒸出有機溶劑，經乙醇重結晶得到16, 17 α -環氧-4-孕留烯-3, 20-二 酮，其反應方程式如下：
[0007]
[0008] 所述16, 17 α -環氧孕烯醇酮、脂肪族酮類化合物和有機鋁催化劑的重量之比為 1.0 ： 1. 8 ：0. 1〇
[0009] 所述有機溶劑是甲苯，其重量為16, 17 α -環氧孕烯醇酮重量的16-18倍。
[0010] 所述脂肪族酮類化合物為環己酮或甲乙酮；優選環己酮，其重量為16, 17α -環氧 孕烯醇酮重量的1. 8倍。
[0011] 所述有機鋁催化劑為異丙醇鋁或叔丁醇鋁；優選異丙醇鋁，其重量為16, 17α -環 氧孕烯醇酮重量的〇. 1倍。
[0012] 優選的方案中，超聲波頻率為20kHz。
[0013] 優選的方案中，超聲波功率為15kW。
[0014] 優選的方案中，超聲反應時間為120min。
[0015] 由于16, 17 α -環氧孕烯醇酮結構上的特點，屬于羥基孕留烷類化合物，用一般氧 化劑容易影響其不飽和中心，沃氏氧化有選擇性的僅僅使3-位仲醇轉變為酮，而不影響其 它不飽和中心。沃氏氧化反應以異丙醇鋁為催化劑，用環己酮為氫的受體，與仲醇作用生成 相應的酮類。
[0016] 申請人通過多項研究，發現沃氏氧化反應的反應方向與脂肪族酮類化合物和有機 鋁催化劑的用量有很大關系，用量太少反應太慢，造成沃氏氧化反應不完全，影響最終產品 收率；用量太大，又會造成反應過度，且增加了輔料消耗。在現有工藝條件下，這一工藝瓶頸 無法妥善解決。
[0017] 本發明通過在沃氏反應過程中增加超聲波聲化學合成反應裝置，將超聲波導入料 液，利用超聲波空化效應及由空化效應引發的機械超混合效應的均質化原理，使大的有機 鋁催化劑顆粒和物料破碎細化，能更均勻的相互混合，防止和延緩物料分層，使其成為液體 均相、穩定的混合物。在膨脹、閉合、振蕩等一系列動力學過程中，通過施加超聲波于化學 反應并控制超聲波頻率：15-40kHz、功率：5-15kW，而達到優化反應條件和環境從而提高收 率，縮短反應時間、降低輔料消耗的目的。
[0018] 本發明的有益效果如下：
[0019] 1)采用超聲技術提高了產品收率和質量，收率達到89-90. 1%，提高收率4.5% ; 液相純度高可達99. 10%以上。
[0020] 2)將超聲波導入料液，利用超聲波空化效應及由空化效應引發的機械超混合效應 的均質化原理，降低了脂肪族酮類化合物和有機鋁催化劑的用量，相比原有的工藝，脂肪族 酮類化合物用量降低了 28%，有機鋁催化劑用量降低了 33%。
[0021] 3)反應由現有工藝的2. 5h優化至I. 5_2h，縮短了反應時間，降低了能耗。
[0022] 4)該方法操作簡單，工藝先進，溶劑可回收利用，易于工業化生產。
【具體實施方式】
[0023] 下面結合實施例，進一步闡明本發明。這些實施例應理解為僅用于說明本發明而 不是用于限制本發明的保護范圍。在閱讀了本發明記載的內容之后，本領域技術人員可以 對本發明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發明權利要求書所限定的范 圍。
[0024] 實施例1 :
[0025] -種16, 17a-環氧-4-孕甾烯-3, 20-二酮的合成方法，包括以下步驟：
[0026] 在反應釜中加入到 240kg 甲苯（2600mol)、15.0kg(45.4mol)16, 17 α-環氧孕烯 醇酮，升溫至ll〇-115°C，然后加入27. Okg環己酮（275. Omol)，再加入I. 5kg(7. 35mol)異 丙醇鋁，在超聲波作用下反應60min，其中超聲波功率控制在5KW，頻率控制在15KHz ;反應 完后，減壓蒸出有機溶劑，經乙醇重結晶、烘干得16, 17 α -環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率86. 2%，液相純度98. 71%。
[0027] 實施例2 :
[0028] 超聲波功率10KW，頻率控制在15KHz，在超聲波作用下反應90min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 01%，液相純度98. 76%。
[0029] 實施例3 :
[0030] 超聲波功率12KW，頻率控制在15KHz，在超聲波作用下反應120min ;其它同實例 一，16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 09%，液相純度99. 00%。
[0031] 實施例4:
[0032] 超聲波功率15KW，頻率控制在15KHz，在超聲波作用下反應150min ;其它同實例 一，16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 04%，液相純度99. 03%。
[0033] 實施例5 :
[0034] 超聲波頻率20KHz，超聲波功率5KW，在超聲波作用下反應90min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率87. 96%，液相純度99. 09%。
[0035] 實施例6 :
[0036] 超聲波頻率20KHz，超聲波功率10KW，在超聲波作用下反應60min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率88. 22%，液相純度99. 11%。
[0037] 實施例7 :
[0038] 超聲波頻率20KHz，超聲波功率12KW，在超聲波作用下反應150min ;其它同實例 一，16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 62%，液相純度99. 10%。
[0039] 實施例8 :
[0040] 超聲波頻率20KHz，超聲波功率15KW，在超聲波作用下反應120min ;其它同實例 一，16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率90. 10%，液相純度99. 11%。
[0041] 實施例9:
[0042] 超聲波頻率30KHz，超聲波功率5KW，在超聲波作用下反應120min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 26%，液相純度99. 06%。
[0043] 實施例10 :
[0044] 超聲波頻率30KHz，超聲波功率10KW，在超聲波作用下反應150min其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 79%，液相純度99. 05%。
[0045] 實施例11 :
[0046] 超聲波頻率30KHz，超聲波功率12KW，在超聲波作用下反應60min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率88. 28%，液相純度99. 02%。
[0047] 實施例12 :
[0048] 超聲波頻率30KHz，超聲波功率15KW，在超聲波作用下反應90min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 78%，液相純度99. 07%。
[0049] 實施例13 :
[0050] 超聲波頻率40KHz，超聲波功率5KW，在超聲波作用下反應150min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率88. 09%，液相純度98. 66%。
[0051] 實施例14:
[0052] 超聲波頻率40KHz，超聲波功率10KW，在超聲波作用下反應120min ;其它同實例 一，16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 75%，液相純度99. 09%。
[0053] 實施例15 :
[0054] 超聲波頻率40KHz，超聲波功率12KW，在超聲波作用下反應90min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率89. 47%，液相純度99. 09%。
[0055] 實施例16 :
[0056] 超聲波頻率40KHz，超聲波功率15KW，在超聲波作用下反應60min ;其它同實例一， 16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮收率86. 11%，液相純度98. 83%。
【主權項】
1. 一種利用超聲波制備16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮的方法，其特征在于，包 括以下步驟： 將16, 17a-環氧孕烯醇酮溶于有機溶劑中，升溫至100-115°C，加入脂肪族酮類化合 物與有機鋁催化劑，在功率為5-15kW、頻率為15-40kHz的超聲波作用下反應60-120min后， 減壓蒸出有機溶劑，經乙醇重結晶得到16, 17a-環氧-4-孕留烯-3, 20-二酮，其反應方程 式如下：2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述16, 17a-環氧孕烯醇酮、脂肪族酮 類化合物和有機鋁催化劑的物質的重量之比為1. 〇 :1. 8 :0. 1。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述有機溶劑是甲苯、二甲苯中的一種， 其重量為16, 17a-環氧孕烯醇酮重量的6-8倍。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述脂肪族酮類化合物為環己酮或甲乙 酮。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述脂肪族酮類化合物為環己酮。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述有機鋁催化劑為異丙醇鋁或叔丁醇 錯。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述有機鋁催化劑為異丙醇鋁。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：超聲波頻率為20kHz。9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：超聲波功率為15kW。10. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：超聲反應時間為120min。
【專利摘要】本發明公開了一種利用超聲波制備16,17a-環氧-4-孕甾烯-3,20-二酮的方法，在有機溶劑、有機鋁催化劑存在下，在功率為5-15kW、頻率為15-40kHz的超聲波作用下，16,17α-環氧孕烯醇酮與環己酮反應60-120min得到16,17a-環氧-4-孕甾烯-3,20-二酮。該合成方法，操作簡單，工藝先進，溶劑可回收利用，易于工業化生產，16,17a-環氧-4-孕甾烯-3,20-二酮，收率達到89-90.1%，液相純度高可達99.10%以上。
【IPC分類】C07J71/00
【公開號】CN105017378
【申請號】CN201510462656
【發明人】陳孝華, 裴勝汛, 李奇, 李德江, 鄧海峰, 柳景萬, 彭澤洋
【申請人】湖北民生生物醫藥有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月31日