一種糖基吡啶類化合物及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種糖基吡啶類化合物及其制備方法和應用，尤其是在制備抗肺腫瘤 藥物中的應用。 (二）
【背景技術】
[0002] 近年來，有關糖基修飾的含氮雜環類化合物表現出較好抗腫瘤活性的報道越來越 多。含氮雜環化合物經糖基修飾后，活性有所提高，水溶性也會得到很大改善。吡啶類衍生 物因其表現出良好的抗腫瘤活性而被廣泛用于藥物開發中。如何對吡啶類衍生物進行修飾 以提高其生物活性、增強水溶性、降低毒副作用，已成為許多研究者關注的焦點。本發明即 是在此背景下，對糖基吡啶類化合物的抗腫瘤活性進行研究，發現一類具有較好抗腫瘤活 性的糖基吡啶類新化合物。 (三）
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種具有較好抗肺腫瘤活性的糖基吡啶類化合物及其制備 方法和應用。
[0004] 為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：
[0005] 本發明提供了一種糖基吡啶類化合物，其結構如式（I)所示：
[0006]
[0007] 式（I)中，R1~R4各自選自下列之一：氫、C 1~C5的烷基、鹵素、氨基。
[0008] 進一步，R1為H、氨基或鹵素；R2為H、或鹵素；R 3、R4均為H。
[0009] 更進一步，所述糖基吡啶類化合物為下列之一：
[0010]
[0011] 本發明還提供了一種式（I)所示的糖基吡啶類化合物的制備方法，包括：式（II) 所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III)所示的吡啶-3-甲醛類化合物在乙醇中在醋酸 的催化下進行反應，生成式（I)所示的糖基吡啶類化合物；
[0013] 式（III)中，R1-R4的定義同式（I)。
[0014] 進一步，所述反應在回流條件下進行，反應時間2~3小時。
[0015] 本發明所述的糖基吡啶類化合物具有較好的抗肺腫瘤（尤其是肺癌）活性，可用 于制備抗肺腫瘤藥物。
[0016] 與現有技術相比，本發明的有益效果在于：本發明提供了一種新的具有較好的抗 肺腫瘤活性的糖基吡啶類化合物。 (四）【具體實施方式】
[0017] 下面以具體實施例對本發明的技術方案做進一步說明，但本發明的保護范圍不限 于此：
[0018] 實施例1 :
[0019]
[0020] 1.將式（II)所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg和2-氯-3-吡啶甲醛141mg 溶于20mL乙醇中，加入ImL醋酸，回流2h。待反應完畢后，旋干反應液，粗產品用硅膠柱層 析法分離，展開劑為乙酸乙酯：石油醚（體積比）=3 :1，得到式
[0021] (I-I)所示的糖基吡啶類化合物380mg，產率87%，3〇1丨(1;此 p. 160-162〇C IlR(KBrjCm1)VniaxSSS^ 1643, 1606, 1581, 1556, 1505, 1454, 1402, 1350, 1288, 1 243, 1180, 1072;MS(ESI) :m/z(% )438. 1036[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : δ =12. 14(s, 1H, NH), 8. 79 (s, 1H, Hpy), 8. 47 (s, 1H, CH=N), 8. 38 (d, J=4. 9Hz, 1H, Hpy), 7. 91 (t, J=19. 0Hz, 2H, ArH), 7. 55 (s, 1H, Hpy) ,7.17 (d, J=8. 4Hz, 2H, ArH), 5. 39 (s, 1H, GH), 5. 14 (s, 1H, GH), 5. 11 -5. 05 (m, 1H, GH), 5. 01 (t, J=I5. 8Hz, 1H, GH), 4. 59 (s, 1H, GH), 3. 76 - 3. 64 (m, 1H, GH), 3. 50 -3. 46 (m, 1H, GH). 3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =163. 05, 160. 69, 151. 12 ,149. 76, 142. 50, 136. 16, 129. 99, 129. 19, 126. 56, 124. 29, 116. 33, 100. 30, 77. 60, 77. 08, 7 3. 67, 70. 16, 61. 14.
[0022] 2.抑制率數據測定
[0023] 使用非小細胞肺癌細胞株A-549,共96孔板鋪板，每孔有8000個肺腫瘤細胞，加 藥，稀釋藥物濃度為10 4mol/L。孵育24h后MTT法測定490nm處的吸光度。肺腫瘤細胞抑 制率按下式進行計算：抑制率％ =1-各給藥組/空白對照。實驗組OD值為0. 2453,空白組 OD值為0. 2995,對非小細胞肺癌細胞株A-549的抑制率為18. 09%。
[0024] 3. IC50 值測定
[0025] 鋪板為非小細胞肺癌細胞株A-549,共96孔板，8000個/孔，加藥，分別將給藥 濃度稀釋至10 5mol/L、10 6mol/L、10 7mol/L、10 smol/L。各類藥物孵育24h后MTT法測定 490nm處吸光度，計算出腫瘤細胞抑制率，并運用Bliss法計算化合物對非小細胞肺癌細胞 株 A-549 的 IC5。值為 18. 03 μ M。
[0026] 實施例2 :
[0027]
[0028] 1.將2-氯-3-批陡甲酸141mg換成6-氯-3-批陡甲酸141mg，其他條件與 實施例1相同。得到式（1-2)所示的糖基吡啶類化合物367mg，產率84%。Solid;M. p. 259-261〇C IlR(KBrjCm1)VnaxS^S, 1650, 1585, 1556, 1453, 1380, 1243, 1108, 1073; MS (ESI ):m/z(% )438. 1057 [M+H]+ !1H NMR(500MHz, DMSO) : δ =11.98 (s, ΙΗ,ΝΗ), 8.69 (s, 1H, Hpy) ,8 .51 (s, 1H, CH=N), 8. 21 (s, 1H, Hpy), 7. 91 (d, J=5. 7Hz, 2H, ArH), 7. 62 (d, J=5. 7Hz, 1H, Hpy), 7 .16 (d, J=5. 7Hz, 2H, ArH), 5. 35 (s, 1H, GH), 5. 06 (m, 3H, GH), 4. 56 (s, 1H, GH), 3. 71 (s, 1H, GH) ,3. 49 (s, 1H, GH) ,3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =163. 08, 160. 59, 151. 3 9, 149. 29, 143. 62, 137. 17, 130. 48, 129. 94, 126. 81, 125. 15, 116. 33, 100. 39, 77. 62, 77. 11, 73. 70, 70. 21, 61. 18.
[0029] 2.抑制率數據測定
[0030] 把I-I換成1-2,其他條件與實施例1相同，實驗組OD值為0. 2113,空白組OD值 為0. 2995,對非小細胞肺癌細胞株A-549的抑制率為29. 45%。
[0031] 3. IC50 值測定
[0032] 把I-I換成1-2,其他數據與實施例1相同，對非小細胞肺癌細胞株A-549的IC5q 值為 4. 63 μ M。
[0033] 實施例3 :
[0034]
[0035] L將2-氯-3-吡啶甲醛141mg換成6-溴-3-吡啶甲醛185mg，其他條件與 實施例1相同。得到式（1-3)所示的糖基吡啶類化合物418mg，產率為87%。Solid;M. p.272-274°C IlR(KBrjCm1)VnaxS^, 1651, 1607, 1583, 1509, 1455, 1371, 1288, 1192, 1071 ;M S(ESI) :m/z(% )506. 0363[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : 5=12. 01 (s, 1H, NH), 8. 67 (s, 1H, H py), 8. 48 (s, 1H, CH=N), 8. 11 - 8. 09 (m, 1H, Hpy), 7. 91 (d, J=8. 0Hz, 2H, Hpy), 7. 75 (d, J=8. 2H z, 1H, ArH), 7. 14 (d, J=8. 7Hz, 2H, ArH), 5. 38 (d, J=4. 7Hz, 1H, GH), 5. 12 (d, J=7. 5Hz, 1H, GH), 5. 05 (d, J=5. 2Hz, 1H, GH), 5. 02 (d, J=7. 3Hz, 1H, GH), 4. 58 (t, J=5. 6Hz, 1H, GH), 3. 79-3. 73 (m ，1H, GH)，3. 50-3. 46 (m, 1H, GH)，3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) : δ =163. 22， 151. 38, 147. 38, 143. 24, 136. 00, 132. 84, 129. 99, 126. 71, 121. 03, 116. 31, 100. 32, 77. 60, 7 7. 08, 73. 67, 70. 15, 61. 14.
[0036] 2.抑制率數據測定
[0037] 把I-I換成1-3,其他條件與實施例1相同，實驗組OD值為0. 2562,空白組OD值 為0. 2995,對非小細胞肺癌細胞株A-549的抑制率為14. 42%。
[0038] 實施例4 :
[0039]
[0040] 1.將2-氯-3-吡啶甲醛141mg換成3-吡啶甲醛107mg，其他條件與實施 例1相同。得到式（1-4)所示的糖基吡啶類化合物367mg，產率為91%。Solid;M. p. 163-165〇C IlR(KBrjCm1)VniaxSSSS, 1651, 1615, 1557, 1506, 1418, 1366, 1285, 1244, 1181, I 074;MS(ESI) :m/z(%)404. 1456[M+H]+ NMR (500MHz, DMSO) : 5=11.95(s, 1H,NH),8. 86 (s ,1H, Hpy), 8. 61 (d, J=3. 8Hz, 1H, Hpy), 8. 52 (s, 1H, CH=N), 8. 15 (d, J=6. 5Hz, 1H, Hpy), 7. 92 (d ,J=8. 2Hz, 2H, ArH), 7. 50-7. 48 (m, 1H, Hpy), 7. 16 (d, J=8. 7Hz, 2H, ArH), 5. 40 (d, J=2. 6Hz, IH ,GH), 5. 16 (s, 1H, GH), 5. 08 (s, 1H, GH), 5. 03 (d, J=7. 3Hz, 1H, GH), 4. 60 (t, J=5. 3Hz, 1H, GH), 4. 05-4. 03 (m, 1H, GH)，3. 74-3. 71 (m, 1H, GH)，3. 46 - 3. 35 (m, 4H, OH) ; 13C NMR(126MHz, DMSO) :δ =170. 81，163. 08, 160. 57, 151. 06, 149. 11，145. 03, 133. 89, 130. 82, 129. 92, 124. 48, 116 .30, 100. 34, 77. 60, 77. 09, 73. 68, 70. 17, 61. 15.
[0041] 2.抑制率數據測定
[0042] 把I-I換成1-4,其他條件與實施例1相同，實驗組OD值為0. 2545,空白組OD值 為0. 2995,對非小細胞肺癌細胞株Α-549的抑制率為15. 01 %。
[0043] 實施例5 :
[0045] 1.將2-氯-3-吡啶甲醛141mg換成2-氨基-3-吡啶甲醛122mg，其他條件與 實施例1相同。得到式（1-5)所示的糖基吡啶類化合物338mg，產率為81%。Solid;M. p. 163-165〇C IlR(KBrjCm1)Vna^l?, 1651, 1605, 1556, 1504, 1454, 1366, 1224, 1100, 1075;M S(ESI) :m/z(% )419. 1563[M+H]+ NMR(500MHz, DMSO) : 5=11.86(s, 1H, NH), 8. 46 (s, 1H, CH=N), 8. 03-8. 01 (m, 1H, Hpy), 7. 92 (d, J=8. 2Hz, 2H, ArH), 7. 63-7. 60 (m, 3H, Hpy), 7. 14 (d, J =8. 5Hz, 2H, ArH), 6. 66-6. 63 (m, 1H). 5. 38 (d, J=3. 1Hz, 1H, GH), 5. 13 (s, 1H, GH), 5. 06 (d, J=4 .3Hz, 1H, GH), 5. 03 (d, J=7. 3Hz, 1H, GH), 4. 59 (s, 1H, GH), 3. 73 (t, J=16. 1Hz, 1H, GH), 3. 54 -3. 45 (m, 1H, GH)，3. 43 - 3. 30 (m, 4H, OH) ; 13C NMR (126MHz, DMSO) : δ =167. 44, 165. 28, 161. 96 ,154. 52, 153. 36, 145. 12, 134. 57, 131. 48, 121. 07, 116. 99, 115. 97, 105. 09, 82. 35, 81. 84, 7 8. 43, 74. 92, 65. 89.
[0046] 2.抑制率數據測定
[0047] 把I-I換成1-5,其他條件與實施例1相同，實驗組OD值為0. 2485,空白組OD值 為0. 2995,對非小細胞肺癌細胞株A-549的抑制率為17. 03%。
【主權項】
1. 一種糖基吡啶類化合物，其結構如式（I)所示：I 式（I)中，&~R4各自選自下列之一：氫、Q~c5的烷基、鹵素、氨基。2. 如權利要求1所述的糖基吡啶類化合物，其特征在于％為H、氨基或鹵素；R2為H或 鹵素；R3、R4均為H。3. 如權利要求2所述的糖基吡啶類化合物，其特征在于所述糖基吡啶類化合物為下列 之一：4. 一種如權利要求1所述的糖基吡啶類化合物的制備方法，包括：式（II)所示的4-吡 喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III)所示的吡啶-3-甲醛類化合物在乙醇中在醋酸的催化下進行 反應，生成式（I)所示的糖基吡啶類化合物；式（III)中，&~R4的定義同式（I)。5. 如權利要求1所述的糖基吡啶類化合物在制備抗肺腫瘤藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種糖基吡啶類化合物及其制備和應用，所述糖基吡啶類化合物的結構如式（I）所示。所述糖基吡啶類化合物的制備方法包括：式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼與式（III）所示的吡啶-3-甲醛類化合物在乙醇中在醋酸的催化下進行反應，生成式（I）所示的糖基吡啶類化合物。本發明所述的糖基吡啶類化合物具有良好的抗肺腫瘤活性，可用于制備抗肺腫瘤藥物。
【IPC分類】A61K31/706, C07H15/26, C07H1/00, A61P35/00
【公開號】CN105017350
【申請號】CN201410158407
【發明人】鄭輝, 杜奎, 曹先婷, 徐駿, 章鵬飛
【申請人】杭州師范大學
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月18日