制備碘普羅胺的新方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及碘普羅胺的制備方法，更具體地說涉及使用5-甲氧基乙酰氨基-2,4， 6_三碘間苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基]酰胺氯化物（式V)與5-甲氧 基乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基]_(2,3_二 羥基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)作為中間體的碘普羅胺的制備方法。
[0002]
[0003] 根據本發明，通過純化式VI中間體，可以很容易地除去在碘普羅胺的制備過程 中產生的導致碘普羅胺純度降低的Msmer副產物，而不需要另外的純化步驟除去所述的 bismer副產物，最后可以高收率獲得高純度的碘普羅胺。
【背景技術】
[0004] 碘普羅胺（式I)在臨床上被廣泛用作X射線造影劑。目前文獻報道的關于其制 備方法公布在專利 US4364921，CN200980115336. X，CN201110205473. 1，CN201210497200. 3 中。
[0005] 專利US4364921公開了三種碘普羅胺的制備方法。路線一如下：
[0006] 路線一：
[0007]
[0008] 根據路線一的制備方法，在由2制備3的過程中，不可避免的會產生大量的雙取代 副產物，即化合物3'，且由于化合物3'和3極性太大，很難純化，因此此步存在產率低、純度 低的缺點。
[0014] 路線二和路線三盡管可以避免雙取代副產物的產生，但均存在反應步驟多、后處 理麻煩、生產周期長、產率低的缺點。
[0015] 隨后韓國專利CN200980115336.X對工藝進行了改進，合成路線如路線四所示：
[0016] 路線四：
[0018] 路線四通過引入中間體17，減小化合物的極性，采用結晶方式除去雙取代副產物， 盡管可除去碘普羅胺制備過程中的bismer副產物，但是收率很低。
[0019] 中國專利CN201110205473. 1，也對工藝進行了改進，合成路線如路線五所示：
[0020] 路線五：
[0021]
[0022] 路線五也可以避免雙取代副產物的生成，但由于原料18價格昂貴、不易得到，故 此路線生產成本較高。
[0023] 中國專利CN201210497200. 3,通過引入新的保護基，對其合成工藝進行了改進，合 成路線如路線六所示：
[0024] 路線六：
[0026] 路線六通過甲氧基乙酰基的保護，降低化合物的極性，進而通過結晶的方式除去 雙取代副產物，此法盡管減少了反應步驟，但存在起始原料較貴、保護基較大、不易脫保護 基等缺點O
[0027] 綜上所述，目前的合成工藝存在雙取代副產物不易除去、反應步驟多、收率低、原 料昂貴不易得等缺點，因此開發出一種可以有效除去雙取代副產物、反應步驟少、原料廉價 易得，高收率、高純度制備碘普羅胺的工藝具有重要意義。
【發明內容】
[0028] 技術目的：提供一種通過引入新的中間體以高收率制備高純度碘普羅胺的方法， 以解決常規方法中的問題，比如產生大量的bismer副產物、收率低，同時除去所述bismer 副產物；另外提供在碘普羅胺的制備過程中用作中間體的新化合物。
[0029] 技術手段：本發明涉及碘普羅胺的制備方法，更具體地說涉及使用5-甲氧基乙酰 氨基
[0030] -2,4,6-三碘間苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基]酰胺氯化物 (式V)與5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸{[ (2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基） 甲基]_(2,3_二羥基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)作為中間體的碘普羅胺的制備方法。
[0031]
[0032] 本發明還涉及式V的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸[(2-氧代-1， 3_二氧戊環-4-基）甲基]酰胺氯化物和式VI的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二 甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基]_(2,3_二羥基-N-甲基丙基）}二酰胺，其 用作碘普羅胺的制備過程中的中間體。
[0033] 技術效果：通過式VI中間體的純化，可以很容易地除去在碘普羅胺的制備過程 中產生的導致碘普羅胺純度降低的bismer副產物，而不需要另外的純化步驟除去所述的 bismer副產物，最后可以高收率獲得高純度的碘普羅胺。
[0034] 本發明的實施例僅用于說明本發明，而不會對其它發明范圍造成限制。
【具體實施方式】
[0035] 實施例1 :5_甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酰氯（式III)的合成：
[0036] 將甲氧基乙酰氯（54. 6g，0. 50mol)溶于IOOmL干燥的DMA中，控溫10°C滴加5-氨 基-2,4,6-三碘間苯二甲酸二氯化物（式11)(100.(^，0.17111〇1)的0嫩溶液3001^，滴畢， 室溫反應24小時。反應畢，將反應液倒入冰水中，立即有白色固體析出，攪拌15min，抽濾， 將濾餅溶于二氯甲烷中，依次用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液各洗兩次，有機層加無水 Na2SO4干燥，脫溶劑得白色固體101. lg，收率為90. 2%。
[0037] 實施例2 :5_甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸（2,3_二羥基丙基）酰胺 氯化物（式IV)的合成：
[0038] 將5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酰氯（式III) (60.0g，0.09mol)溶 于400ml DMA中，加入三乙胺（9. 07g，0.09mol)，降溫至-KTC以下，緩慢滴加200ml DMA溶 解的3-氨基-1，2-丙二醇（8. 18g，0.09mol)溶液，滴畢，-KTC繼續反應10h。抽濾，濾液 減壓蒸出大部分DMA，然后滴加 CH2Cl2溶液，析出白色固體，抽濾，干燥得白色固體42. 2g，收 率 65%。
[0039] 實施例3 :5_甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊 環-4-基）甲基]酰
[0040] 胺氯化物（式V)的合成：
[0041] 將5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸（2, 3-二羥基丙基）酰胺氯化物 (式IV) (40. 0g，0. 055mol)溶于300mlTHF中，攪拌全溶解后，室溫滴加 100mLTHF溶解的固 體光氣（19. 7g，0.066mol)，滴畢，室溫反應6h。反應畢，減壓蒸干，得米白色粉末39.4g，收 率 95%。
[0042] 實施例4 :5_甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊 環-4-基）甲基]-(2, 3-二羥基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)的合成：
[0043] 將5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基） 甲基]酰胺氯化
[0044] 物（式 V) (39. 0g，0. 05mol)溶于 300mlDMA 中，加入三乙胺（6. 3g，0. 06mol)，攪拌 均勻后加入3-甲氨基-1，2-丙二醇（5.48g，0.05mol)，室溫反應10h。反應畢，減壓蒸干得 棕黃色油狀物，加入〇12(：12回流打漿，抽濾，得白色粉末36. 8g，收率90 %。
[0045] 實施例5 :碘普羅胺（式I)的制備：
[0046] 將5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊 環-4-基）甲基]-(2, 3-二羥基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI) (35. 0g，0. 04mol)溶于 175ml水中，室溫滴加 Na0H(5. lg，0. 13mol)水（105ml)溶液，滴畢，升溫至50°C反應30min。 反應畢，將反應液用大孔吸附樹脂分離、純化得米白色粉末28. 8g，收率85 %。
【主權項】
1. 制備碘普羅胺（式I)的新方法，其特征在于，使用5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三 碘間苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）甲基]酰胺氯化物（式V)與5-甲氧基 乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸{[(2-氧代_1，3_二氧戊環-4-基）甲基]_(2,3_二羥 基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)作為中間體：2. 根據權利要求1的方法，其中式I的碘普羅胺是根據反應路線A制備的： 反應路線A:3. 根據權利要求2的方法，其中化合物式IV是根據反應路線B合成的： 反應路線B:4. 根據權利要求3的方法，其特征在于：步驟a中，式II的化合物與1. 0-5. 0當量的 甲氧基乙酰氯反應。5. 根據權利要求2的方法，其特征在于：步驟2中，式IV的化合物與羰基化試劑反應 得到中間體式V。6. 根據權利要求5的方法，其特征在于：羰基化試劑選自光氣、雙光氣、固體光氣、羰基 二咪唑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯酯中的一種或多種。7. 根據權利要求2的方法，其特征在于：步驟1中產生的副產物式VII，通過式VI化合 物的純化除去。8. 根據權利要求2的方法，其特征在于：步驟3中，式V的化合物在三乙胺的存在下， 與2, 3-二羥基-N-甲基丙胺反應合成式VI的化合物。9. 根據權利要求2的方法，其特征在于：步驟4中，式VI的化合物在堿性或酸性條件 下水解開環得到碘普羅胺（式I)。10. 式V的化合物在制備碘普蘿胺中的應用，11. 式VI的化合物在制備碘普羅胺中的應用，
【專利摘要】本發明涉及碘普羅胺的制備方法，其中引入5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基]酰胺氯化物(式V)與5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基]-(2，3-二羥基-N-甲基丙基)}二酰胺(式VI)作為中間體，通過引入的中間體，即使沒有另外的純化步驟，也能除去反應中產生的bismer副產物，可以高收率制備高純度的碘普羅胺。<pb pnum="1" />
【IPC分類】C07C231/12, C07C237/46
【公開號】CN105017062
【申請號】CN201410155481
【發明人】黃強, 袁野, 徐卉姝, 孫銀玲
【申請人】沈陽中海生物技術開發有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月18日