一類硝基苯三氮唑亞砜類11β-HSD1抑制劑及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及2型糖尿病治療的藥物領域。具體地講，本發明涉及對2型糖尿病具 有治療作用的一類硝基苯三氮唑亞砜類11P-HSDl抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的 用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6 % -7 %的人口。預計到2025年， 患病人數會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖） 濃度增高。血糖濃度增高是導致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導致 諸多糖尿病并發癥，包括腎病，神經病，視網膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血 糖是治療和預防糖尿病及其并發癥的關鍵。
[0003] 11-0-羥基類固醇脫氫酶1型（11 0 -HSD1)是幾年來確認的對血糖控制和改善 其他糖尿病相關的癥狀的有效靶點。研究已經確定，糖皮質激素活性不僅通過分泌皮質醇 控制而且于組織水平通過活性皮質醇和非活性可的松的細胞內互交控制，這種互交通過經 11_ 0 _尹圣基類固醇脫氣酶，艮P11 0-HSDl(它激活可的松）和11 0 -HSD-2 (它滅活皮質醇） 完成（SandeepTC&WalkerBR,TrendsEndocrinol&Metab.，2001，12, 446-453)。這種機理 對于人可能是重要的，最初幾于用甘珀酸（一種抑制11 0-HSDl和-2的抗漬殤藥）治療，這 種治療導致胰島素敏感度提高，說明11P-HSDl可通過降低活性糖皮質激素的組織水平有 效調控胰島素作用（WalkerBRetal.J.Clin.Endocrinol.Metab. ,1995, 80, 3155-3159)。
[0004] 許多具有胰島素抗性但沒有發展為2型糖尿病的患者還有發展稱為〃綜合癥X〃 或"代謝綜合癥"的癥狀的風險。綜合癥X或代謝綜合癥以胰島素抗性為特征，并且伴有腹 部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低的高密度脂蛋白（HDL)和高的極低密度脂蛋白（VLDL)。 這些患者，無論是否發展為明顯的糖尿病，均有增加的發展上述心血管并發癥的風險。 11 0 -HSDl抑制劑除了對2型糖尿病具有治療作用萬，對脂質病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、 阿爾茨海默氏病和相關病癥所需的認知增強、高血壓、眼內壓增加、促進傷口愈合和代謝性 綜合癥等均有一定的治療和預防作用。
[0005] 本發明公開了一類含硝基苯三氮唑亞砜結構的11P-HSDl抑制劑，這些化合物可 用于制備治療2型糖尿病及其相關疾病的藥物。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的11P-HSDl抑制劑。
[0007] 本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，及其在治療2型 糖尿病方面的應用。
[0009] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0010] 本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：
[0011]
[0016] 化合物IV依據文獻路線合成（US20130345271)。
[0017] 化合物II在低溫下先經n-BuLi處理，得到的苯基鋰再在BF3 ?Et2O催化下與 (S)-氯代環氧丙烷發生取代反應，得到化合物III;化合物III與化合物IV反應，得到化合 物V;化合物V經氧化劑氧化得到化合物I。
[0018] 本發明所述通式I化合物具有11P-HSDl抑制作用，可作為有效成分用于制備2 型糖尿病治療藥物。本發明所述通式I化合物的活性是通過受體結合試驗來驗證的。
[0019] 本發明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由 醫生根據有關的情況來決定。
【具體實施方式】
[0020] 下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應 在本申請權利要求所要求的保護范圍之內。
[0021]實施例1化合物I-I的合成
[0023]A.化合物III-I的合成
[0024] 化合物II-I(I. 71g,IOmmol)溶于20mL干燥的THF中，在氮氣保護下冷卻 至卜78°C，電磁攪拌，用注射器慢慢滴加I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，IOmrnol)， 滴加完畢后反應混合物在該溫度下繼續攪拌1小時。用注射器慢慢滴加三氟化硼 乙醚（I. 42g，IOmrnol)和ImLTHF配制的溶液，滴加完畢后，再用注射器慢慢滴加 (I.llg，12mmol) (S)-氯代環氧丙烷和ImL干燥的THF配制的溶液，滴加完畢后，反應化合 物慢慢升溫到室溫，并在室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完成。反應混合物傾倒入200mL冰 水中，攪拌，用CH2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去 干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物111-1，白色固 體，ESI-MS,m/z= 185 ([M+H]+)。
[0025] B.化合物V-I的合成
[0026]化合物III-1 (I. 29g, 7mmol)、化合物IV-1 (1.66g, 7mmol)和固體 K2C03(2 . 90g, 21mmol)加入20mLDMF中，室溫下攪拌過夜，TLC顯示反應完成。反應混合物 傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉 干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合 物V-1，白色固體，ESI-MS，m/z= 386([M+H]+)。
[0027] C.化合物I-I的合成
[0028] 化合物V-I(I. 93g, 5mmol)溶于20mLOl2Cl2llI11，冰水浴冷卻下攪拌，慢慢加入間氯 過氧苯甲酸（mCPBA，I. 04g，6mmol)，加完后，室溫下攪拌1小時，TLC顯示反應完成。反應混 合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX3)萃取，合并萃取相，依次用飽和NaHCO3 和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅 膠柱層析純化，得到化合物1-1，白色固體，ESI-MS，m/z= 402([M+H]+)。
[0029]實施例2-3
[0030] 參照實施例1的方法，合成了下列化合物。
[0031]
[0032] 實施例4參考化合物R-I的合成
[0033] 為了進一步說明本發明化合物的藥理效果，本發明記載了同為申請人發明且尚未 公開的全新化合物R-1，其結構如下：
[0037]A.化合物III-I的合成
[0038]化合物II-I(I.71g, IOmmol)溶于20mL干燥的THF中，在氮氣保護下冷卻 至卜78°C，電磁攪拌，用注射器慢慢滴加I.6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，IOmrnol)， 滴加完畢后反應混合物在該溫度下繼續攪拌1小時。用注射器慢慢滴加三氟化硼 乙醚（I. 42g，IOmrnol)和ImLTHF配制的溶液，滴加完畢后，再用注射器慢慢滴加 (I.llg，12mmol) (S)-氯代環氧丙烷和ImL干燥的THF配制的溶液，滴加完畢后，反應化合 物慢慢升溫到室溫，并在室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應完成。反應混合物傾倒入200mL冰 水中，攪拌，用CH2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去 干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物111-1，白色固 體，ESI-MS,m/z= 185 ([M+H]+)。
[0039]B.化合物V-4的合成
[0040]化合物III-1 (I. 29g, 7mmol)、化合物IV-4(I. 35g, 7mmol)和固體 K2C03(2 . 90g, 21mmol)加入20mLDMF中，室溫下攪拌過夜，TLC顯示反應完成。反應混合物 傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉 干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合 物V-4,白色固體，ESI-MS，m/z= 341([M+H]+)。
[0041]C.化合物R-I的合成
[0042] 化合物V-4 (I. 70g, 5mmol)溶于20mLOl2Cl2llI11，冰水浴冷卻下攪拌，慢慢加入間氯 過氧苯甲酸（mCPBA，I. 04g，6mmol)，加完后，室溫下攪拌1小時，TLC顯示反應完成。反應混 合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX3)萃取，合并萃取相，依次用飽和NaHCO3 和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉蒸發儀上蒸干，殘余物使用硅 膠柱層析純化，得到化合物R-1，白色固體，ESI-MS，m/z= 357([M+H]+)。
[0043]實施例5化合物體外對11 3 -HSDl的抑制作用
[0044] 試驗化合物的體外酶活性經閃爍親近測定法（SPA)評價。將優化可的松底物、 NADPH輔助因子和結構式（I)的被測定的化合物用11P-HSDl酶在37°C培養使向氫化可的 松的轉化進行。在培養后，將與抗氫化可的松單克隆抗體預混合的蛋白質A涂覆的SPA珠 和非特異性的11P-HSD抑制劑例如18P-甘草次酸的制劑加入每個孔中。混合物在15°C 振蕩，隨后用適合于96孔板的液體閃爍計數器讀取。相對于非抑制對照孔計算抑制百分 數，得到IC5。曲線。具體來講，向96孔板上指定的孔中加入40yL底物（在50mMHEPES緩 沖液中的25nM[3H]_可的松+1.25mMNADPH，pH7.4)。將化合物以IOmM溶解在DMSO中，在 DMSO中依次50倍稀釋。稀釋的物質隨后4倍滴定7次。隨后一式兩份地向底物中分別加 入IyL被滴定化合物。為開始反應，在每個孔中以合適的濃度加入10yL由CHO細胞轉染 物得到的11P-HSDl微粒體以產生約10%的原料轉化。為最終計算抑制百分數，向表示最 小和最大試驗的一系列孔中加入：含有底物而沒有化合物或酶（背景）的一組物質，含有底 物和酶而沒有任何化合物的另一組物質（最大信號）。板在離心機中在低速下簡單地離心 以匯集反應物，用粘性膠帶密封，緩慢混合，在37°C培養2小時。在培養后，在每個孔中加 入45yL用抗氫化可的松單克隆抗體預懸浮的SPA珠和式（I)化合物。將板重新密封，在 15°C溫和振蕩1.5小時以上。在板基液體閃爍計數器中收集數據。為控制抗氫化可的松抗 體/氫化可的松結合的抑制，將用I. 25nM[3H_]氫化可的松作內標的底物加入指定的單一 孔中。在每個這樣的孔中加入IyL的200yM化合物，同時用10yL緩沖液代替酶。任何 計算的抑制歸因于化合物對氫化可的松結合于SPA珠上的抗體的干涉。
[0045] 測試結果見下表。
[0046]
[0047] 從上表結果可以看出，本發明的化合物對11P-HSDl具有很強的抑制作用，可以 作為制備治療2型糖尿病的的藥物。
【主權項】
1.具有通式I結構的化合物，化合物II在低溫下先經n-BuLi處理，得到的苯基裡再在BF3 ?化2〇催化下與（S)-氯 代環氧丙烷發生取代反應，得到化合物III;化合物HI與化合物IV反應，得到化合物V;化 合物V經氧化劑氧化得到化合物I。4.權利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應用。
【專利摘要】本發明涉及與2型糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及一類含硝基苯基三氮唑亞砜結構的11β-HSD1抑制劑、其制備方法以及在制備2型糖尿病藥物中的應用。
【IPC分類】A61P3/10, C07D249/14, A61K31/4196
【公開號】CN105001171
【申請號】CN201510409665
【發明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年7月13日