一種4-乙酰氧基-3-（3,4-二甲氧基-芐基）-2-（4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁-2-烯酸甲酯 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及合成抗痛風藥牛蒡子苷元所用到的中間體4-乙酰氧基-3- (3, 4-二 甲氧基-芐基）-2- (4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁-2-烯酸甲酯及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 目前，臨床正將CN20108001429所述的（3R，4R)-4- (3, 4-二甲氧基芐基)-3-(4-羥 基-3-甲氧基芐基）-二氫呋喃化合物作為抗胰腺癌細胞進行研究。臨床試驗需要實際 的大規模的合成該活性藥物，以及用于制備該活性藥物的中間體。因此，需要找到制備 (3R，4R)-4-(3, 4-二甲氧基芐基)-3- (4-羥基-3-甲氧基芐基)-二氫呋喃的新合成方法。
【發明內容】
[0003] 相應的，本發明涉及牛蒡子苷元中間體4-乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-芐 基）-2- (4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁-2-烯酸甲酯。
[0004] 本發明涉及制備牛蒡子苷元中間體4-乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-芐 基）-2- (4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁 -2-烯酸甲酯的新方法。
[0005] 在1-3實施案例中，本發明提供了 一種式2化合物的制備方法；包括： 在加熱條件下，有機錫催化及溶劑共存環境中，在引發劑引發下，式1化合物轉變為式 2化合物；
其中： 有機錫催化劑選自二丁基錫二月桂酸酯、辛酸亞錫、二（十二烷基硫）二丁基錫、二醋 酸二丁基錫、二辛基錫、二烷基錫二馬來酸酯、二硫醇烷基錫、硫醇二辛基錫、三丁基錫、全 氟丁基磺酸錫、氟化三丁錫或三（2-全氟己基）乙基氫化錫中的一種或幾種； 溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、苯、二氯甲烷、DMF、DMS0、全氟甲基環己烷或乙腈中的一種或 幾種； 引發劑選自有機過氧化物類：過氧化苯甲酰、過氧化月桂酰、異丙苯過氧化氫、叔丁基 過氧化氫、過氧化二叔丁基、過氧化二異丙苯、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化叔戊酸叔丁基 酯、過氧化甲乙酮、過氧化環己酮、過氧化二碳酸二異丙酯、過氧化二碳酸二環己酯；偶氮 類：偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈或偶氮二異丁酸二甲酯中的一種或幾種； 反應溫度選自50-60 °C中的一種或幾種。
[0006] 實施例I:4_乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-芐基）-2- (4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁-2-烯酸甲酯的制備 稱取（6.1g，10mmol)3-乙酰氧基-4- (3, 4-二甲氧基-苯基)-2- (4-羥基-3-甲 氧基-芐基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯，（0.29g，10%mmol)三丁基氫化錫，（8. 2 mg，0. 5%mmol)偶氮二異丁腈加入250mL三口瓶中，用50mL甲苯將瓶口物料洗入瓶內， 50 °C下攪拌反應，LC跟蹤反應，反應24h，有10%的原料未轉化，將反應液降至室溫，向反 應液中加入20mL純化水，攪拌10min，靜置，分液，有幾層無水硫酸鈉干燥旋干，經過柱層 析法純化濃縮物，得黃色油狀物I. 5g，收率35%。
[0007] 實施例2 :4_乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-芐基）-2- (4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁-2-烯酸甲酯的制備 稱取（6.1g，10mmol)3-乙酰氧基-4- (3, 4-二甲氧基-苯基)-2- (4-羥基-3-甲 氧基-芐基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯，（0.29g，10%mmol)三丁基氫化錫，加入 250mL三口瓶中，用40mL甲苯將瓶口物料洗入瓶內，用10mL甲苯將（16. 4mg，l%mmol) 偶氮二異丁腈溶解，滴入反應液中，緩慢升溫至50°C，LC跟蹤反應，反應4h，原料未轉化， 將反應液降至室溫，向反應液中加入20mL純化水，攪拌10min，靜置，分液，有幾層無水硫 酸鈉干燥旋干，經過柱層析法純化濃縮物，得黃色油狀物3. 9g，收率90%。
[0008] 實施例3 :4_乙酰氧基-3- (3, 4-二甲氧基-芐基）-2- (4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁-2-烯酸甲酯的制備 稱取（30. 2g，50mmol)3_乙酰氧基-4-(3, 4-二甲氧基-苯基)-2-(4-羥基-3-甲 氧基-芐基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯，（1.45g，10%mmol)三丁基氫化錫，加入 1000mL三口瓶中，用200mL甲苯將瓶口物料洗入瓶內，用50mL甲苯將（41.2mg，0. 5% mmol)偶氮二異丁腈溶解，滴入反應液中，緩慢升溫至50 °C，LC跟蹤反應，反應3h，原料未 轉化，將反應液降至室溫，向反應液中加入100mL純化水，攪拌10min，靜置，分液，有幾層 無水硫酸鈉干燥旋干，經過柱層析法純化濃縮物，得黃色油狀物19. 5g，收率88%。
【主權項】
1. 一種牛募子巧元中間體，其特征在于：所述牛募子巧元中間體為通式I表示的化合 物，式I中： R代表H，CORi或者R1，其中Ri代表C1 18燒控； R2代表面素，SR1或者OR1，其中Ri代表C1 18燒控； R3代表，H，C0R1或者R1，其中Ri代表C1 18燒控。2. 根據權利要求1所述的牛募子巧元中間體，其特征在于：式I中R為H，R2為OR1，R3 為CORi，r1為CH3,，結構式如式3所示：3. -種式2化合物的制備方法；包括： 在加熱條件下，有機錫催化及溶劑共存環境中，在引發劑引發下，式1化合物轉變為式 2化合物；4. 根據權利要求3所述的方法，其中： 有機錫催化劑選自二下基錫二月桂酸醋、辛酸亞錫、二（十二烷基硫）二下基錫、二醋 酸二下基錫、二辛基錫、二烷基錫二馬來酸醋、二硫醇烷基錫、硫醇二辛基錫、=下基錫、全 氣下基橫酸錫、氣化=下錫或=(2-全氣己基）乙基氨化錫中的一種或幾種； 溶劑選自乙酸乙醋、甲苯、苯、二氯甲燒、DMF，DMSO、全氣甲基環己燒或乙臘中的一種或 幾種； 引發劑選自有機過氧化物類：過氧化苯甲酯、過氧化月桂酷、異丙苯過氧化氨、叔下基 過氧化氨、過氧化二叔下基、過氧化二異丙苯、過氧化苯甲酸叔下醋、過氧化叔戊酸叔下基 醋、過氧化甲乙酬、過氧化環己酬、過氧化二碳酸二異丙醋、過氧化二碳酸二環己醋；偶氮 類：偶氮二異下臘、偶氮二異庚臘或偶氮二異下酸二甲醋中的一種或幾種； 反應溫度選自50-60 °C中的一種或幾種。
【專利摘要】本發明提供了一種4-乙酰氧基-3-（3,4-二甲氧基-芐基）-2-（4-羥基-3-甲氧基-芐基）-丁-2-烯酸甲酯的制備新方法，該中間體用于合成牛蒡子苷元，具有經濟性、環保性、高效性及產率高等優點。
【IPC分類】C07C67/317, C07C69/736
【公開號】CN105001090
【申請號】CN201510375901
【發明人】易加明, 陶春蕾, 陳國祥, 邵鳳, 楊欣怡, 王慧
【申請人】安徽萬邦醫藥科技有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年7月1日