一種高純度醋丙甲潑尼龍的制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種高純度留體類抗炎藥物醋丙甲潑尼龍的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 醋丙甲潑尼龍（Methylprednisolone aceponate，MPA，CAS :86401-95-8)其化學 結構式如下所示：
[0003]
[0004] 醋丙甲潑尼龍作為一種甲潑尼龍的衍生物，由德國Schring AG開發，是一種具有 很強的局部抗炎活性的糖皮質激素，用于對皮膚炎癥的治療，目前，市售的醋丙甲潑尼龍皮 膚用制劑為德國Schring AG生產的，商品名為Advantan的0. 1 %醋丙甲潑尼龍乳膏，可用 于抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致癥狀，例 如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。醋丙 甲潑尼龍乳膏是當前超強的外用皮質類固醇制劑，其療效均優于已知的皮質類固醇，而其 中醋丙甲潑尼龍乳膏又是無鹵族基團的高效皮質類固醇，副作用輕，是一種可以用于兒童 的皮質類固醇外用制劑。該制劑的市場前景十分廣闊。但是，目前關于醋丙甲潑尼龍合成 和精制方法報道的文獻不多。
[0005] US4587236實施例15報道了利用21-乙酰氧基-11β，17α-二羥基-6α-甲 基-1，4-孕-3, 20-二酮為起始物制備醋丙甲潑尼龍的方法，反應路線如下式1所示。最終 產品醋丙甲潑尼龍利用用柱色譜進行分離純化（流動相二氯甲烷-丙酮梯度洗脫，0-15% 丙酮），不適合工業化生產。
[0006]
[0007] DE3427486報道了利用21-乙酰氧基-9 α -溴-11 β -羥基-6 α -甲基-17 α -丙 酰氧基-1，4-孕-3, 20-二酮為起始物經過三丁基錫氫化物還原得到醋丙甲潑尼龍，但未提 及精制方法，反應路線如下式2所示：
[0008]
[0009] 文獻 I (Chemical&Pharmaceutical Bulletin, Volume: 33, Issue: 5, Pages: 1889-9 8, Journal, 1985)、美國專利US4587236實施例2、美國專利US4567172實施例7、中國專利 申請CN200610053788報道了醋丙甲潑尼龍的合成方法，反應路線如下式3所示：
[0010]
toon] 文獻1報道了最終產品醋丙甲潑尼龍利用柱色譜（流動相為二氯乙烷）或薄層色 譜（流動相為二氯乙烷：乙醚=4-5:1)分離純化，不適合工業化生產。US4587236實施例2 和中國專利申請CN200610053788未提及精制方法。美國專利US4567172實施例7報道了 最終產品醋丙甲潑尼龍首先利用薄層色譜分離純化，然后利用乙醚重結晶得到。但是，我們 通過試驗發現最終產品醋丙甲潑尼龍采用乙醚重結晶精制，純度只能達到98%左右，仍有 2%左右的雜質難以去除。按照國際常用標準ICH三方協調指導原則，對于含量0.2%以上 的雜質需要鑒定結構，含量0.5%以上的雜質需要進行藥理實驗，同時一般對于原料藥單個 雜質均控制在0. 5%以下。因此，高純度醋丙甲潑尼龍原料藥的制備非常重要。
【發明內容】
[0012] 本發明目的在于提供一種簡單、收率高、產品純度好的醋丙甲潑尼龍的提純方法。 利用本發明提供的方法可以很容易得到含量99. 5%以上，最大單雜小于0. 15%的高純的 醋丙甲潑尼龍。
[0013] 本發明涉及一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是利用混合溶劑A重結晶得 至|J，所述混合溶劑A由1體積份的丙酮，0. 5~1. 5體積份的正己烷，0~0. 5體積份的水組 成。
[0014] 所述的一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是所述混合溶劑A由1體積份的丙 酮，0. 5~1. 5體積份的正己烷組成。
[0015] 所述的一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是醋丙甲潑尼龍與所述混合溶劑A 中丙酮溶劑的投料比為1:0. 5 - 2g/ml。
[0016] 所述的一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是將醋丙甲潑尼龍加熱溶解在所述 混合溶劑A中，加熱溫度不能超過溶劑的回流溫度，然后以每小時9~Irc的速度，降溫至 有晶體析出，過濾得到。
[0017] 經實驗發現，僅使用醋丙甲潑尼龍的良性溶劑例如，丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、 二氯甲烷、四氫呋喃等對醋丙甲潑尼龍進行精制的情況下，如果使用的溶媒量較多，則產率 很低，主要原因是醋丙甲潑尼龍在溶劑中的溶解度很大，物料損失嚴重；如果減少溶媒用 量，待低溫下產品析出后，體系變粘，不易過濾；如果僅使用惰性溶劑例如正己烷等，使用的 溶劑量大，而且醋丙甲潑尼龍和有關物質很難分離，產品純度很難有所提高。經過多次試驗 發現本發明的技術方案效果最好。
【具體實施方式】
[0018] 下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本
【發明內容】
作進 一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改 進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
[0019] 發明實施例1和對照實施例中醋丙甲潑尼龍粗品參考文獻US4587236實施例15 的方法制備，醋丙甲潑尼龍粗品含量為98%。發明實施例2中醋丙甲潑尼龍粗品參考文獻 DE3427486的方法制備，醋丙甲潑尼龍粗品含量為98%。發明實施例3中醋丙甲潑尼龍粗品 參考文獻美國專利US4567172實施例7的方法制備，醋丙甲潑尼龍粗品含量為98%。發明實 施例4中醋丙甲潑尼龍粗品參考文獻US4587236實施例15的方法制備，醋丙甲潑尼龍粗品 含量為90%。發明實施例5中醋丙甲潑尼龍粗品參考文獻DE3427486的方法制備，醋丙甲 潑尼龍粗品含量為90%。發明實施例6中醋丙甲潑尼龍粗品參考文獻美國專利US4567172 實施例7的方法制備，醋丙甲潑尼龍粗品含量為90%。
[0020] 以下實施例中醋丙甲潑尼龍含量的測定方法參考文獻CN201010564439. 9中實施 例二的方法進行測定。
【附圖說明】：
[0021] 圖1 :發明實施例1中起始物醋丙甲潑尼龍粗品（含量98% )的HPLC譜圖
[0022] 圖2 :發明實施例1-1中產物醋丙甲潑尼龍精品（含量99. 8% )的HPLC譜圖
[0023] 圖3 :對照實施例1-13中產物醋丙甲潑尼龍（含量98. 6% )的HPLC譜圖
[0024] 圖4 :自制醋丙甲潑尼龍標準品（含量99. 9% )的HPLC譜圖
[0025] 發明實施例1
[0026] 發明實施例1-1
[0027] 將100g含量98%的醋丙甲潑尼龍50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由100mL 丙酮，50ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫KTC，降溫至20°C，保溫老化2h。過濾，丙酮 與正己烷1:1混合溶劑0. 5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末88g，收率88 %，含量99. 8 %， 最大單雜0. 10%。
[0028] 發明實施例1-2~1-6混合溶劑A的比例見下表，其他條件和操作步驟參考發明 實施例1-1。
[0029]
[0030] 發明實施例2
[0031] 發明實施例2-1
[0032] 將200g含量98%的醋丙甲潑尼龍50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由100mL 丙酮，50ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫11°C，降溫至10°C，保溫老化2h。過濾，丙酮 與正己烷1:1混合溶劑0. 5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末180g，收率90 %，含量99. 7 %， 最大單雜0. 10%。
[0033] 發明實施例2-2
[0034] 將200g含量98%的醋丙甲潑尼龍50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由100mL 丙酮，50ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫5°C，降溫至KTC，保溫老化2h。過濾，丙酮與 正己烷1:1混合溶劑0. 5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末182g，收率91 %，含量99. 6 %， 最大單雜0. 13%。
[0035] 發明實施例2-3
[0036] 將200g含量98%的醋丙甲潑尼龍50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由100mL 丙酮，50ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫15°C，降溫至KTC，保溫老化2h。過濾，丙酮 與正己烷1:1混合溶劑0. 5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末182g，收率91 %，含量99. 5 %， 最大單雜0. 14%。
[0037] 發明實施例3
[0038] 將50g含量98%的醋丙甲潑尼龍50°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由100mL 丙酮，150ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫9°C，降溫至5°C，保溫老化2h。過濾，丙酮 與正己烷1:1混合溶劑0. 5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末47g，收率94%，含量99. 5 %， 最大單雜0. 13%。
[0039] 發明實施例4
[0040] 將100g含量90%的醋丙甲潑尼龍55°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由200ml 丙酮，200ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫5°C，降溫至KTC，保溫老化1.5h。過濾，丙 酮與正己烷1:1混合溶劑0. 5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末（含量98. 0% )，重復上述 操作一次，得到含量99. 5 %的醋丙甲潑尼龍80g，最大單雜0. 14%。
[0041] 發明實施例5
[0042] 將100g含量90%的醋丙甲潑尼龍55°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由200ml 丙酮，200ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫KTC，降溫至10°C，保溫老化I. 5h。過濾， 丙酮與正己烷1:1混合溶劑〇. 5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末（含量97. 9% )，重復上 述操作一次，得到含量99. 7 %的醋丙甲潑尼龍79g，最大單雜0. 11 %。
[0043] 發明實施例6
[0044] 將100g含量90%的醋丙甲潑尼龍55°C下溶于混合溶劑A中，混合溶劑A由200ml 丙酮，200ml正己烷組成，攪拌溶清。每Ih降溫15°C，降溫至5°C，保溫老化1.5h。過濾，丙 酮與正己烷1:1混合溶劑0.5倍洗滌。抽干，得到白色結晶粉末（含量97.8%)，重復上 述操作一次，得到含量99. 5 %的醋丙甲潑尼龍80g，最大單雜0. 13 %。
[0045] 對照實施例
[0046] 對照實施例1-1~1-13所用溶劑見下表，其他條件和操作步驟參考發明實施例 I-I 〇
[0047]
【主權項】
1. 一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是利用混合溶劑A重結晶得到，所述混合溶 劑A由1體積份的丙酮，0. 5~1. 5體積份的正己烷，O~0. 5體積份的水組成。2. 如權利要求1所述的一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是所述混合溶劑A由1 體積份的丙酮，〇. 5~1. 5體積份的正己烷組成。3. 如權利要求1~2所述的一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是醋丙甲潑尼龍與 所述混合溶劑A中丙酮溶劑的投料比為1:0. 5 - 2g/ml。4. 如權利要求3所述的一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是將醋丙甲潑尼龍加熱 溶解在所述混合溶劑A中，加熱溫度不能超過溶劑的回流溫度，然后以每小時9~Irc的速 度，降溫至有晶體析出，過濾得到。
【專利摘要】本發明涉及一種醋丙甲潑尼龍的精制方法，其特征是利用混合溶劑A重結晶得到，所述混合溶劑A由1體積份的丙酮，0.5~1.5體積份的正己烷，0~0.5體積份的水組成。利用本發明提供的方法可以很容易得到含量99.5%以上，最大單雜小于0.15%的高純的醋丙甲潑尼龍。
【IPC分類】C07J5/00
【公開號】CN104974208
【申請號】CN201410136626
【發明人】王淑麗, 張 杰
【申請人】天津金耀集團有限公司
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2014年4月8日