一種噻吩酰胺取代的手性膦二茂鐵催化劑的合成方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種噻吩酰胺取代的手性膦二茂鐵的合成方法，及其用作促進 Morita-Baylis-Hillman碳酸醋參與的不對稱[3+2]環加成反應的催化劑。 (二） 技術背景
[0002] [3+2]環加成反應是構建雙五元環、五元并雜環等復雜結構且具有生理活性化合 物的高效方法。近年來，手性膦催化不對稱[3+2]環加成反應成為化學家們研宄的熱點。常 見的催化[3+2]環加成反應的含膦催化劑可分為兩大類：單手性膦催化體系（如式A、C所 示）、雙功能手性膦體系（如式B所示）。
[0003]
[0004] 1997年Zhang等首次將手性環膦[2, 2, 1]己烷衍生物A應用于不對稱[3+2]環 加成反應，其中結構A中異丙基具一定的位阻作用，使得缺電子的烯烴與烯丙基負離子 以特定方向結合，得到高選擇性的目標產物。該環狀膦活性較高，但穩定性較差，且制備 工藝復雜，其中涉及不對稱氫化，使用了較昂貴的手性硼試劑（+)_IpcBH2。（J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 3837-3838.)
[0005] 2007年，Miller課題組首次以丙氨酸為底物，通過結構修飾，獲得雙功能手性膦 催化劑B，其中膦作為Lewis堿，酰胺中的氫作為Brqmsted酸（具氫鍵作用），二者協同催 化不對稱[3+2]環加成反應。該催化劑結構簡單，催化活性較高，催化速率快（_25°C，30h 可反應完全），但是由于膦與脂肪碳鏈相接，很容易被氧化，制備過程需嚴格控制反應條件， 以防止膦的氧化。（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10988-10989.)
[0006] 各類有機膦催化不對稱反應時，具有反應速率較快、立體選擇性較高、催化劑用量 較少等優點，但也存在價格昂貴，容易被氧化，穩定性不如叔胺等缺點。而二茂鐵骨架具有 合適的剛性結構、易衍生化、平面手性、立體位阻、穩定性、廉價易得等特性，常作為金屬催 化的手性配體廣泛應用于各類不對稱催化反應，如[3+2]環加成反應、羰基的不對稱加成 反應等。在作為配體應用時會涉及到金屬鹽的篩選，而大部分反應需用到貴金屬，且金屬配 體共催化也會導致重金屬污染等環境問題。若能夠將含膦二茂鐵單獨應用于催化不對稱反 應中，則可以避免上述的問題。
[0007] 2008年，Marinetti課題組首次以二茂鐵作為骨架，將手性膦引入其中，構成具 平面手性的二茂鐵膦催化劑C，高選擇性的催化不對稱[3+2]環加成反應（J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14030-14031)。該催化劑利用膦的親核性，發揮催化作用，利用二茂鐵的平 面手性及位阻效應發揮手性誘導作用。由于二茂鐵的特性，使得該催化劑的穩定性有所提 高，但該催化劑制備過程復雜，條件苛刻，需用到危險試劑NaBH3CN,且反應溫度需要-70°C 的低溫。（Adv. Synth. Catal. 2009, 351，1968-1976)
[0008] 且對比于單膦體系催化，若同時通過氫鍵的作用進行親電活化，即聯合Lewis堿 與Bransted酸的特性，不僅可以提高催化活性，而且能有較好立體選擇性。
[0009] 而以二茂鐵為骨架的雙功能手性膦小分子催化不對稱[3+2]環加成反應的研宄 較少，因此發展此類新型高效的手性含膦小分子催化劑成為研宄者追求的目標。 (三）
【發明內容】
[0010] 本發明的目的是克服現有催化劑的缺點，提供一種用于高效催化不對稱[3+2]環 加成反應的噻吩酰胺取代的手性膦二茂鐵衍生物的制備方法。該催化劑具有制備工藝簡 單，穩定性好，催化效果佳目標產物對映體選擇性及非對映體選擇性高。
[0011] 本發明采用的技術方案是：
[0012] -種如式（I)所示的化合物手性膦二茂鐵衍生物，將其應用于MBH碳酸酯參與的 不對稱[3+2]環加成反應。
[0013] 一種如式（I)所示的
[0014]
[0015] 其中R為H或C1。
[0016] 較為具體的，合成方法為：
[0017] 以式（II)所示的（IS)-二苯基膦基-(2R)-氨基乙基二茂鐵和式（III)所示的噻 吩羧酸為原料，混溶于有機溶劑A中，以N，N'_二（環己基）碳酰亞胺（DCC)為催化劑，于 0~40°C反應1~4小時，反應結束后，反應混合物經后處理得到如式（I)所示的噻吩酰胺 取代的手性膦二茂鐵；具體反應式如下：
[0018]
[0019] 其中R為H或Cl;
[0020] 進一步，所述有機溶劑A為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃一種，優選為二氯甲烷；
[0021] 所述有機溶劑的質量用量是化合物（II)的5~20倍，優選為8~15倍；
[0022] 再進一步，所述化合物（II)、噻吩羧酸（III)、DCC的物質的量之比為I :1.0~ 3. 0:1. 0 ~3. 0,優選為 1:1. 5 ~2. 0:1. 5 ~2. 0 ;
[0023] 更近一步，所述反應溫度優選為0~25°C
[0024] 所述的手性膦二茂鐵衍生物（I)的合成方法中混合液的后處理方法為：反應結束 后，所述的反應混合物加水攪拌均勻，抽濾，分出有機層，水層用溶劑二氯甲烷萃取，合并有 機相，干燥，減壓后，采用旋轉蒸發儀除去溶劑濃縮至不再有溶劑蒸出后得粗品，經硅膠柱 層析，用洗脫劑洗脫分離，制得式（I)所示的噻吩酰胺取代的手性膦二茂鐵，所述的洗脫劑 為石油醚、乙酸乙酯以體積比為15:1的混合液。
[0025] 較為具體的將手性膦二茂鐵衍生物（I)應用于催化MBH碳酸酯參與的不對稱 [3+2]環加成反應的方法為：
[0026] 以如式（IV)所示的Morita-Baylis-Hillman碳酸醋衍生物和式（V)所示的順丁 烯二酰亞胺衍生物為底物，以如式（I)所示的手性膦二茂鐵衍生物為催化劑，在有機溶劑B 中發生不對稱[3+2]環加成反應，于10~40°C反應24~120小時。反應液經后處理得到 如式（VI)所示的產物；
[0027]
[0028] 式（IV)或（VI)中，Ar為C6~Cltl的芳基、噻吩基、呋喃基或C 6~Cltl的取代芳基， 所述取代芳基上的取代為單取代或多取代，所述取代芳基上的取代基為F、Cl、Br、甲氧基或 甲基；EWG為吸電子基團，所述的吸電子基團為乙酰基、氰基、甲氧羰基、乙氧羰基或正丁基 氧羰基；R1為甲基、芐基、苯基或4-氯苯基；式（V)中的R1與式（VI)中的R1相同。
[0029] 所述有機溶劑B為二氯甲烷，乙醚，氯仿，1，4-二氧六環或甲苯中的一種，優選為 甲苯；
[0030] 所述有機溶劑B的質量用量是MBH碳酸酯衍生物（IV)的5~20倍；
[0031] 所述的MBH碳酸酯衍生物（IV)、順丁烯二酰亞胺衍生物（V)、催化劑（I)物質的量 之比為 1:1. 0 ~2. 0:0· 05 ~0· 20,優選為 1:1. 5 ~2. 0:0· 05 ~0· 10 ;
[0032] 所述反應溫度優選為20~25 °C ;
[0033] 反應結束后，所述的反應液減壓狀態下除去溶劑得濃縮液，經柱層析，洗脫劑洗脫 分離，制得化合物（VI)，所述折洗脫劑推薦用石油醚和乙酸乙酯以體積比4:1的混合液。
[0034] 本發明與現有技術相比，其創新點在于：
[0035] a)首次設計并合成一種噻吩酰胺取代的手性膦二茂鐵衍生物，并能高效催化不對 稱[3+2]環加成反應，具有催化活性高，反應條件溫和、收率及ee值高等優點；
[0036] b)催化劑穩定性好，用量少；克服了叔膦容易被氧化，穩定性不如叔胺等缺點。具 有較好的應用價值和潛在的社會經濟效益。
【附圖說明】：
[0037] 圖1為（R)-N-[Γ -(S)-2' -二苯基膦基）二茂鐵基）乙基]噻吩-2-酰胺（Ia)的 氫譜
[0038] 圖2為（R)-N-[Γ -(S)-2' -二苯基膦基）二茂鐵基）乙基]噻吩-2-酰胺（Ia)的 碳譜
[0039] 圖3為（R)-N-[Γ -(S)-2' -二苯基膦基）二茂鐵基）乙基]噻吩-2-酰胺（Ia)的 膦譜
[0040] 圖4為（R)-5-氯-N-[Γ -(S)-2' -二苯基膦基）二茂鐵基）乙基]噻吩-2-酰胺 (Ib)的氫譜
[0041] 圖5為（R) _5_氯-N-[Γ-(S)-2'-二苯基勝基）二茂鐵基）乙基]噻吩_2_酰胺 (Ib)的碳譜
[0042] 圖6為（R)-5-氯-N-[Γ -(S)-2' -二苯基膦基）二茂鐵基）乙基]噻吩-2-酰胺 (Ib)的膦譜 (四）【具體實施方式】
[0043] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此：
[0044] 催化劑（R) -N-[Γ - (S) -2' -二苯基膦基）二茂鐵基）乙基]噻吩-2-酰胺（Ia)的 制備
[0046] 實施例1 :[0047] 往 50mL 二口 燒瓶中依次加入噻吩-2-甲酸（0. 096g, 0. 75mmol)，DCC (0. 15 5g，0.75mmol)、二氯甲烷（IOmL)和（IS)-二苯基膦基-(2R)-氨基乙基二茂鐵（II) (0. 207g，0. 5mmol)，20 °C下反應2小時，加入15mL水攪拌反應30分鐘，抽濾，濾液倒入 分液漏斗中分出有機層，水層用二氯甲烷萃取3次，飽和食鹽水洗3次，合并有機相，無 水Na2SO4干燥，減壓濃縮得粗品，經柱層析（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=15:1，V:V)，得 黃色固體 0.2278，收率86.8%，111邛.70.1-71.4°〇；[€[]2〇 1)=-344.1。（(3 1.0,〇1(：13);1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.57-7.51(m，2H)，7.44(dd，J = 4.0，1.2Hz，lH)，7.40(dd，J = 5. 2, I. 2Hz, 4H), 7. 33 (dd, J = 0. 8, 2. 8Hz, 1H), 7. 21 - 7. 16 (m, 5H), 7. 02 (dd, J = 5. 2, 3. 6Hz ,1H), 5. 27 (m, 1H), 4. 53 (d, J = 0. 8Hz, 1H), 4. 34 (t, J = 2. 4Hz, 1H), 4. 01 (s, 5H), 3. 88 - 3.82(m，lH)，1.39(d，J = 7.2Hz，3H);13CNMR(100MHz，CDCl3)Sl60.0，139.5，138.4，136· 2, 135. 0, 134. 8, 132. 6, 132. 4, 129. 5 (2C), 128. 3 (3C), 128. 2 (2C), 127. 8, 127. 5, 96. 2, 73. 2, 72. I, 71. 6, 70. 0(5C), 69. 6, 46. 0, 23. 3 ;31P NMR(162MHz, CDCl3, 85 % H3PO4) : δ -23. 17 ; MS(ESI)m/z( % ) : 546. I (100) [M++Na] ；HRMS (ESI) Calcd. for C29H25FeNNaOPS
[0045] 546. 0714[M+Na], found:546. 0714.
[0048] 實施例2 :
[0049] 往 50mL 二口燒瓶中依次加入噻吩-2-甲酸（0· 096g, 0· 75mmol), DCC(0. 103g, 0· 5 mmol)和無水二氯甲烷（5mL)，置于冰浴中，磁力攪拌，氮氣保護，體系呈白色懸濁。待體系 溫度恒定后，緩慢滴加（IS)-二苯基膦基-(2R)-氨基乙基二茂鐵（II) (0. 207g，0. 5mmol